芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭作用機制的研究進展

葛 昭，楊志華，劉春香，王賢良，毛靜遠

研究顯示，約57.1%的心力衰竭由冠心病導致，與冠狀動脈血管粥樣硬化病變有關，可引起血管腔狹窄、阻塞，使局部心肌細胞處于慢性缺血、缺氧、壞死狀態，隨病情進展，可出現心臟結構、功能異常改變，導致心室充盈、射血能力受損[1]。伴有心力衰竭癥狀的冠心病病人4年病死率約50.0%，已成為21世紀危害最大的心血管疾病之一，及時實施科學有效的治療對病人生命安全維護具有重要意義[2]。隨著臨床對冠心病心力衰竭發病機制研究的不斷深入，現代醫學治療心力衰竭的方向已逐漸轉變為以抑制神經激素異常激活，以控制、逆轉心肌重構為主，緩解臨床癥狀為輔[3]。中醫藥在心血管疾病治療中亦具有豐富經驗，具有多靶點、整體治療等優勢，為臨床治療提供了可行選擇，其中，芪參益氣滴丸是具有益氣活血之功效的口服滴丸中藥制劑，由黃芪、丹參、三七、降香油組成，已被臨床證實在改善心肌損傷、抑制心功能衰退方面均有良好效果[4]。但其具有化學成分復雜、作用機制多樣等特性，發揮治療作用的物質基礎及相關機理尚不清晰，進而限制了其臨床應用。本研究圍繞芪參益氣滴丸的相關臨床治療及網絡藥理學研究展開綜述，以分析其治療冠心病心力衰竭的活性成分及作用機制，為臨床思路拓展提供研究基礎。

1 冠心病心力衰竭的中西醫病機

1.1 中醫學 傳統中醫學中無“冠心病”“心力衰竭”病名記載，其對此類疾病的認識可見于“心痹”“喘證”“心悸”“胸痹”“痰飲”等病的描述中。《素問·痹論》中記載“脈痹不已，復感于邪，內舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘。”其癥狀描述與現代醫學冠心病心力衰竭臨床表現類似。此外，張仲景在《金匱要略·水氣病脈證并治》中記載：“心水者，其身重(腫)而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”，所述證候亦與冠心病心力衰竭癥狀特點相吻合[5]。病因病機方面，總結既往中醫分析發現，冠心病心力衰竭均表現為本虛標實，主要與感受外邪、勞倦、飲食、情志、心病日久、氣血陰陽俱虛、臟腑功能虛損、疾病傳變等有關，氣虛血瘀為其基本病機，病位在心，而心、肝、脾、肺、腎五臟功能息息相關，可相互為病，血脈運行受阻、氣血受損，進而可使臟腑功能失調，水液代謝失職，水液積聚，出現痰飲、水腫[6]。

1.2 西醫學 冠心病病人心血管狹窄、阻塞引起的心肌細胞長期慢性血、氧供給不足可導致左室功能、神經激素調節等出現異常改變，激活交感神經系統(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統，神經內分泌物質直接作用于細胞外間質、心肌細胞，導致心臟結構、功能異常改變，加重心臟負荷，并在心室肥厚、心臟功能受損代償過程中出現心室重塑，加重心肌損傷[7]。此外，心室重塑還可進一步激活神經內分泌系統，加速心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)等體液因子及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子分泌，進而使心室重塑進一步加重，形成惡性循環，威脅病人生命安全[8]。

2 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的理論基礎

總結中醫絡病學相關研究發現，基于氣陽虧虛、脈絡瘀阻、水液停聚、絡息成積主要病機，中醫治療冠心病心力衰竭主要原則為益氣溫陽、活血化瘀、利水消腫，即以益氣為主，輔以活血、化瘀等治療[9]。芪參益氣滴丸是基于中醫傳統理論和現代制劑技術而制成的中成藥，其藥物組分符合上述治療原則，其中黃芪具有益氣固表、利水消腫之功效，祛邪而不傷正；丹參、三七合用可活血通絡、化瘀止痛；而降香油藥性辛散，可起芳香溫通、行瘀定痛之效，與三七共用時效果更佳；諸藥合用，具有益氣活血、通絡止痛作用，對具有胸痛胸悶、心悸、乏力、面色紫暗等臨床表現的冠心病心力衰竭病人尤為適宜[10]。

3 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的效果及分析

檢索數據庫發現，芪參益氣滴丸在冠心病心力衰竭臨床治療中的效益頗豐，在提高病人心功能，改善胸悶、喘促、心悸、乏力等心力衰竭癥狀等方面，療效顯著[11-12]。劉亞洋等[13]在西醫常規治療方案基礎上聯合應用芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭病人，結果發現，聯用芪參益氣滴丸方案對病人心功能改善更為明顯，且可有效下調microRNA 155表達量，提升CD4+水平，糾正機體免疫失衡，其分析認為芪參益氣滴丸治療心力衰竭可能是通過多個層面影響免疫系統的結果。另有研究分析發現，采用芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭除提升病人心功能外，還可有效調節TNF-α、C反應蛋白(CRP)等炎性因子表達，同時降低血管性血友病因子(vWF)、血管內皮細胞(CEC)水平，認為其具有降低心肌細胞炎性損傷，改善血管內皮功能的作用[14]。

4 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭網絡藥理學作用通路及靶點研究

中醫治療強調從整體出發，具有多靶點、系統調控治療思想，且中藥中所含化學成分較多，作用機制較為復雜。網絡藥理學是基于網絡生物學、多向藥理學、網絡分析等提出的藥物設計新思路，利用專業網絡分析軟件明確疾病-靶點-成分關聯性，進而系統性、整體性說明藥物與機體見相互作用規律及機制，與中醫藥治療思想相一致，在藥物靶點識別中扮演著重要的角色[15]。將其引入中醫藥治療研究在預測、辨識中藥有效活性成分、作用靶點、科學闡明藥理作用機制等方面均有較高應用價值，可充分了解中藥治療系統性與整體性，為臨床合理應用提供理論依據[16]。

4.1 芪參益氣滴丸活性成分及治療冠心病心力衰竭的潛在靶點 芪參益氣滴丸中黃芪、丹參、三七、降香組分中皂苷類、黃酮類、酚酸類等成分均可被吸收入血對冠心病心力衰竭發揮相應功效。以往研究通過計算機模擬方案預測芪參益氣滴丸中17種已知入血成分的體內作用靶點及相關通路，共發現98個藥物分子相關靶標、45條作用通路，同時結合代謝組數據、前期生物芯片結果，并以Cytoscape軟件構建“藥物分子-靶點-通路”圖，包括胰島素信號通路、黏著斑通路、血管內皮生長因子信號通路等共有通路，以確定其有效化學成分，結果發現，芪參益氣滴丸中各已知成分均對冠心病有一定治療作用，作用于主要靶點及相關通路的成分為人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸D等[17]。胰島素信號通路正常作用依賴于胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其與靶細胞表面受體的結合，可通過磷酸化、激活酪氨酸激酶等作用促進體內葡萄糖利用與吸收，維持正常能量代謝，而其異常作用引起的能量代謝障礙則是冠心病重要病理生理環節[18]。此外，黏著斑通路、血管內皮生長因子信號通路亦可在冠心病發病中發揮重要作用，其中黏著斑與血栓形成、炎癥反應有關；而血管內皮生長因子則可使血管通透性增加，對內皮細胞增生、血管形成發揮促進作用，與心肌細胞損傷修復有關[19]。

相關臨床資料顯示，檢索BATMAN-TCM平臺可獲取芪參益氣滴丸化學成分112個，檢索GeneCards、PALM-IST平臺可獲取冠心病心力衰竭疾病靶點基因804個，二者交集共獲得芪參益氣滴丸治療心力衰竭的潛在靶點基因262個，其中具有治療作用的活性成分95個，靶基因數目>20的主要活性成分26個；以Cytoscape軟件構建“藥物-活性成分-作用靶點”圖發現，芪參益氣滴丸中26種主要活性成分可通過對多基因發揮調控作用以治療冠心病心力衰竭，其中丹參中活性物質丹參新酮可抑制機體氧化應激反應，可誘導血紅素加氧酶-1、核因子Nrf2表達，與絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途徑相關，可通過血紅素加氧酶1(HO-1)、MAPK/核因子E2相關因子(Nrf2)依賴途徑對機體EA.hy926內皮細胞發揮保護作用，避免其受氧化低密度脂蛋白影響，減輕氧化應激損傷[20]。此外，刀豆氨酸是黃芪中活性物質，對一氧化氮合酶有選擇性抑制作用，具有緩解機體氧化應激、炎癥反應等多重藥效[21]。

4.2 基因本體(GO)富集分析 既往臨床GO富集分析結果顯示，芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭生物過程主要包括循環系統、神經系統、氧化應激系統、免疫應答系統、激素調節系統；膜筏、膜微區、膜區等是其主要細胞成分，而受體-配體活性、受體調節活性、細胞因子活性等是其包含的主要分子功能，同時，還涉及細胞信號轉導等，符合心力衰竭發病機制復雜、涉及多個病理環節的疾病特點[22-23]。

4.3 京都基因和基因組百科全書(KEGG)通路富集分析 既往臨床通過David平臺對芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭相關關鍵靶點實施KEGG通路富集分析，結果顯示，炎癥反應、氧化應激、心肌纖維化、細胞凋亡等相關通路均是涉及治療的病理生理學過程[24]。

查閱、總結既往臨床資料發現，炎癥反應在冠心病心力衰竭發病過程中具有重要作用[25]，機體炎癥反應狀態、環磷酸鳥苷(cGMP)含量及蛋白激酶G(PKG)活性降低均是近年來臨床提出冠心病心力衰竭發病機制的新理論，且目前臨床對其認識已從左心室后負荷轉移至冠狀動脈血管內皮炎癥，可影響心肌順應性，引起心室肥大[26]。因此認為，芪參益氣滴丸可直接作用于腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-17(IL-17)等炎癥相關信號通路對機體炎癥反應產生直接性抑制作用，同時亦可作用于MAPK氧化應激信號通路，從而對炎癥反應發揮間接抑制作用。此外，冠心病心力衰竭病人心肌細胞均處于氧供需失衡狀態，其中缺氧誘導因子(HIF)-1α是組織缺氧反應的相關因子，具有調節缺血、缺氧心肌細胞氧供平衡，減輕炎性損傷及心肌纖維化等多重作用[27]。臨床研究顯示，高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等亦與冠心病心力衰竭發病密切相關[28]，均可引發全身炎癥反應，同時導致血管內皮細胞發生氧化應激損傷，而芪參益氣滴丸可通過作用于晚期糖基化終末產物(AGE)-糖基化終末產物受體(RAGE)信號通路緩解異常糖代謝狀態所引起的炎癥反應與氧化應激，并通過cGMP-PKG信號通路、鈣信號通路等對心肌順應性、僵硬度等發揮改善作用，逆轉心室重構。其中cGMP-PKG信號通路是目前臨床研究心力衰竭發病機制的研究熱點，心肌舒張異常、心室重構均與cGMP信號傳導有關，可在促炎狀態下提高血清TNF-α、IL-6、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)等因子表達，冠狀微血管內皮細胞反應性還可增加活性氧(ROS)、血管細胞黏附分子(VCAMs)、E-選擇蛋白等產生[29]。ROS增多可使一氧化氮(NO)生物利用度下降，PKG、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活性隨之下降，進而提升心肌細胞靜息張力；而VCAMs、E-選擇蛋白等轉移至單核細胞內皮下可刺激轉化生長因子-β(TGF-β)釋放及成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，從而降低心肌順應性，影響心肌舒張狀態[30]。同時，通過TNF信號通路對心肌細胞凋亡產生抑制作用亦是芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的重要機制之一。

綜上所述，芪參益氣滴丸中黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、丹參多酚酸、三七皂苷等均是其治療冠心病心力衰竭的重要有效成分。而相關藥理學研究指出，除擴張冠狀動脈，恢復心肌細胞血供外，黃芪甲苷還可作用于心臟功能受損代償過程，減少心肌細胞肌質網鈣負荷，抑制心室重塑[31]。丹參酮ⅡA、丹參多酚酸均有抑制血小板凝集、提高心肌細胞抗缺氧能力等作用，同時，丹參酮ⅡA還可阻斷心肌肥厚信號傳導至核內，阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的心肌肥大，此外，三七皂苷可在抗動脈粥樣硬化、抗凝、擴張冠狀動脈的同時對血管內皮細胞缺氧性損傷發揮保護作用，抑制中性粒細胞浸潤，減少細胞間黏附分子表達，保護心肌細胞[32]。結合分析上述網絡藥理學及相關藥理學研究可知，芪參益氣滴丸可通過調節胰島素信號通路、保護血管內皮細胞、緩解機體炎癥反應、減輕氧化應激損傷、抑制心肌纖維化、抗動脈粥樣硬化、擴張冠狀動脈等多途徑對冠心病心力衰竭發揮治療作用。

5 小 結

芪參益氣滴丸在冠心病心力衰竭治療中具有積極作用，且藥物組分符合以益氣為主，輔以活血、化瘀的中醫治療原則，已成為現階段臨床研究的熱點藥物。中西醫結合方案是現代醫學治療心血管疾病常用方式，較單一西醫治療效果更為理想，而深入分析中藥藥效成分及相關作用機理是推動其進一步發展的關鍵。

網絡藥理學可通過整合藥物作用網絡、生物網絡建立“疾病-藥物成分-靶點-通路”間關系，從多層次網絡模型、整體角度研究中藥制劑對疾病的治療機制，是科學解釋中藥有效性及作用機制的新途徑。本研究總結分析以往芪參益氣滴丸治療心血管疾病網絡藥理學及主要活性成分藥理學試驗發現，芪參益氣滴丸可實現冠心病心力衰竭的多成分、多靶點、多途徑治療，可針對病人冠狀動脈粥樣硬化、能量代謝異常、全身性炎癥反應、氧化應激、血管內皮細胞損傷、心肌細胞缺氧性壞死、心室重構等多病理機制產生調節作用，具有較好的臨床應用價值。