疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術對帕金森病病人EGF、抗氧化功能的影響

葛靜雅，劉慧群，劉 暢，趙騰躍

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是中老年人常見病之一，由多巴胺神經元退變或死亡導致紋狀體多巴胺明顯減少的神經系統變性疾病[1-2]。疏風平顫湯由《萬病回春》中疏風湯演化而來，其治療主要以疏風止顫為主，重在補益氣血、鎮靜止顫、滋補肝腎。丘腦底核腦深部電刺激術(deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS)可有效治療帕金森病，改善帕金森病病人的臨床癥狀[3]。研究表明，表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)具有促神經元生長活性，對神經功能具有一定的改善作用[4-5]。研究表明，抗氧化功能、EGF可能與帕金森病的發生、發展存在一定的聯系[6]。但疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術對治療帕金森病的研究較少。鑒于此，本研究探討疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術對帕金森病病人EGF、抗氧化功能的影響，為臨床治療帕金森病提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2020年11月在保定市腦血管病醫院就診的帕金森病病人152例作為研究對象，其中男92例，女60例，年齡41～78歲；病程3～11年；體質指數(body mass index，BMI) 22～26 kg/m2；帕金森病的改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期120例，Ⅲ期13例；吸煙史23例，飲酒史24例。按照隨機數字表法分為對照組和聯合組，每組76例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 診斷標準 中醫診斷標準參照《中醫內科學》[7]中肝腎陰虛型帕金森病診斷標準，主要癥狀：頭部、肢體震顫，動作遲緩，肢體拘痙；次要癥狀：精神萎靡，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，健忘少寐，失眠多夢，大便秘結，舌質紅，舌苔薄白，脈弦細。西醫診斷標準符合《帕金森病的診斷》[8]中關于帕金森病的診斷標準。

1.3 納入與排除標準 納入標準：經影像學檢查確診者；改良H-Y分期為Ⅰ～Ⅲ期者。排除標準：繼發性帕金森或帕金森疊加綜合征者；對本研究藥物過敏者；原發性帕金森病者；有手術禁忌證者；生活完全不能自理或行動障礙者；改良H-Y分期>Ⅲ期者；伴隨嚴重臟器功能障礙、精神障礙、風濕性疾病者；依從性差，不能按時服藥者。

1.4 治療方法 對照組采用STN-DBS手術進行治療：病人于手術前行左旋多巴沖擊試驗，試驗前72 h停服多巴胺受體激動劑，試驗前12 h停服復方左旋多巴制劑以及其他抗PD藥物。試驗藥物采用復方左旋多巴標準片，使用劑量以之前第1次服用的抗PD藥物換算為左旋多巴等劑量的1.5倍。空腹狀態下，先進行UPDRS-Ⅲ評分作為基線，30 min后服用復方左旋多巴標準片，于服藥后0.5 h、1 h、2 h、3 h分別進行1次UPDRS-Ⅲ評分，最大改善率=(服藥前基線UPDRS-Ⅲ評分-服藥后最低UPDRS-Ⅲ評分)/服藥前基線UPDRS-Ⅲ評分×100%，由兩位神經專科醫師評估、計算最大改善率，取平均數作為受試者服用復方左旋多巴的最大改善率，最大改善率≥30%考慮進行手術。術前采用頭顱MRI掃描，計算手術靶點，MRI影像上丘腦底核(STN)為可視靶點，STN的靶點坐標值為：Z=前聯合-后聯合(AC-PC線)下4～6 mm，Y=AC-PC線中點后1～3 mm，X=旁開11～13 mm。穿過STN背外側的最長路徑，于局部麻醉下，行頭皮切開、顱骨鉆孔，于頭架定位下測試術中電生理，將微電極檢測的STNSTN外放電信號記錄下來，檢測電極穿過STN長度，根據穿過STN的長度用微推進器將刺激電極的四個觸點最大程度放置在STN里。于術中外接程控儀，檢測病人的副反應閾值及癥狀改善情況。聯合組在對照組基礎上于術后服用疏風平顫湯：龜板20 g，酸棗仁20 g，羚角15 g，黃芪15 g，天麻10 g，當歸10 g，川芎10 g，白僵蠶10 g，生地10 g，熟地10 g，生甘草6 g。隨證加減：肢體僵硬失靈者加蜈蚣2條，雞血藤15 g；肢體明顯拘痙者加木瓜6 g，白芍12 g；震顫明顯者加地龍9 g，全蝎6 g。每日1劑，水煎后取200 mL，分早晚服用。兩組病人共治療3個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 血清指標檢測 分別于治療前、治療1個月后、治療3個月后采集病人次日清晨空腹靜脈血4 mL， 3 000 r/min離心10 min，分離血清，-80 ℃保存。采用酶聯免疫吸附法對EGF、腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子(glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽(glutataione，GSH)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平進行檢測[9]。

1.5.2 中醫證候評分 觀察病人肢體震顫、運動徐緩、肢體拘痙以及精神萎靡癥狀，制定帕金森病病人中醫證候評分量表，按照無癥狀、輕度、中度、重度，分別計0分、1分、2分、3分，分數越低代表改善情況越好[10]。

1.5.3 療效判定標準 治療3個月后評定療效。肢體震顫、拘痙等臨床癥狀消失為顯效；肢體震顫、拘痙等臨床癥狀明顯改善為有效；病人肢體震顫、拘痙等臨床癥狀無明顯改善或加重為無效。

1.5.4 不良反應 統計病人治療3個月內不良反應發生情況，包括顱內積氣、顱內出血、皮膚破潰、便秘、多動、心悸。

2 結 果

2.1 兩組EGF、BDNF、GDNF水平比較 治療1個月后、治療3個月后，兩組EGF、BDNF、GDNF水平均較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療1個月后、治療3個月后，聯合組EGF、BDNF、GDNF水平更高，差異均有統計學意義(P<0.05)；與治療1個月比較，兩組治療3個月后EGF、BDNF、GDNF水平均升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組EGF、BDNF、GDNF水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.2 兩組SOD、GSH、MDA水平比較 治療1個月后、治療3個月后，兩組MDA水平較治療前降低，SOD、GSH水平較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療1個月后、治療3個月后比較，聯合組MDA水平更低，SOD、GSH水平更高，差異均有統計學意義(P<0.05)；與治療1個月比較，兩組治療3個月后MDA水平降低，SOD、GSH水平升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組SOD、GSH、MDA水平比較(±s)

2.3 兩組中醫證候評分比較 治療1個月后、治療3個月后，兩組病人肢體震顫、運動徐緩、肢體拘痙、精神萎靡評分均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療1個月后、治療3個月后比較，聯合組治療1個月后、治療3個月后肢體震顫、運動徐緩、肢體拘痙、精神萎靡評分降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)；與治療1個月比較，兩組治療3個月后肢體震顫、運動徐緩、肢體拘痙、精神萎靡評分降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組中醫證候評分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組不良反應比較 治療3個月后，聯合組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應比較 單位：例(%)

2.5 兩組臨床療效比較 治療3個月后，聯合組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6兩組臨床療效比較 單位：例(%)

3 討 論

黑質紋狀體多巴胺含量的減少是帕金森病的主要病理改變，是一種慢性神經系統變性疾病，使病人不僅出現便秘、失眠、嗅覺障礙等癥狀，還可能導致病人吞咽困難、言語障礙、運動失衡等，病情嚴重者可能會危及生命[11-12]。帕金森病的主要臨床表現為靜止、強直性震顫、動作緩慢等，在初期確診時，就已經有20%左右的病人出現較輕的認知障礙，隨著病情的發展大多數病人會逐漸發展為癡呆[13-14]。因此，早發現、早治療對提高帕金森病病人的生活質量及健康具有重要意義。在中醫學中，帕金森病歸屬于“顫癥”范疇，其以手足顫抖、頭部搖動且無法控制為主要特征的病癥，《赤水玄珠》記載：“此病壯年鮮有，不能制腎火，極為難治”[15-16]。現代中醫研究表明，帕金森病與肝腎虧虛緊密相關，其主要病機為氣血不足、筋失濡養、肝腎陰虛或陰虛動風而導致的肢體拘攣及震顫[17-18]。疏風平顫湯中龜板具有養心安神、滋陰補血之效；酸棗仁養心補肝、寧心安神；羚角清熱鎮痙、息風平肝；黃芪益氣固表、滋陰養血；天麻可平甘、息風止痙；當歸、川芎、生地、熟地補血通絡、益精填髓；白僵蠶可化痰解痙、祛風散結；生甘草補中益氣、調和諸藥。本研究在疏風平顫湯藥方的基礎上加入蜈蚣、雞血藤，可息風鎮頸、通絡止痛，改善肢體僵硬；木瓜、白芍可治濕痹拘攣、四肢攣急疼痛，有平抑肝陽、斂陰止汗之功效，可改善肢體拘痙；地龍、全蝎具有通絡除痹、息風止痙之效，可使震顫癥狀明顯改善。

研究報道，STN-DBS可治療僵硬或震顫的帕金森病病人，改善病人肢體僵硬及異動癥，且其對病人的神經具有一定的保護作用[19]。EGF可調節細胞的分化與生長，其與帕金森病病人的認知程度具有一定的關系[20]。在帕金森病的病理進程中神經細胞因子分泌不足與神經元損害密切相關，BDNF與GDNF是2種不同來源、可促進神經元修復的神經營養因子，對病人的神經功能具有一定的改善作用[21]。在本研究中，疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術可升高帕金森病病人EGF、BDNF、GDNF水平，改善病人認知功能及神經功能。其機制可能為DBS通過抑制被刺激核團的病理性活動達到功能性損毀的效果，或是DBS可抑制大腦復雜的神經結構網絡。

在健康人群體內的氧化-抗氧化水平處于動態平衡狀態，若體內氧化-抗氧化水平失衡會使多巴胺能神經元變性死亡[22]。SOD、GSH、MDA均為氧化應激指標，顧曄等[23]研究發現，帕金森病病人SOD、GSH水平較低，MDA水平較高，提示其是反映病人氧化應激狀態的重要指標。在本研究中，疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術可升高SOD、GSH水平，降低MDA水平，改善病人抗氧化功能。本研究結果顯示，疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術可降低肢體震顫、運動徐緩、肢體拘痙、精神萎靡癥狀評分，改善病人臨床癥狀，降低并發癥總發生率，提高治療有效率。

綜上所述，疏風平顫湯加減聯合STN-DBS手術可升高帕金森病病人EGF、BDNF、GDNF、SOD、GSH水平，降低MDA水平及并發癥總發生率，提高病人認知功能，改善病人神經功能、抗氧化功能及臨床癥狀，降低并發癥總發生率，進一步提高治療有效率。