抗高血壓藥物基因多態(tài)性對呼倫貝爾地區(qū)三少民族高血壓患者個(gè)體化治療方案的參考價(jià)值

高菊英，劉麗宏，萬子睿，李潤堂，田 艷，趙 娜，趙 輝，鄧麗梅，柴佳星，王淑玲，孫 莉

（1.滿洲里市人民醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 滿洲里 021400；2.北京朝陽醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100020；3.滿洲里市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古滿洲里 021400；4.滿洲里市人民醫(yī)院內(nèi)科，內(nèi)蒙古 滿洲里 021400；5.滿洲里市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 滿洲里 021400）

我國呼倫貝爾地區(qū)“三少民族”是指鄂倫春族、鄂溫克族和達(dá)斡爾族，由于長久以來的重油重鹽的飲食習(xí)慣，該地區(qū)居民的高血壓患病率逐年上升[1-2]。目前臨床上對于高血壓主要根據(jù)患者病情采用藥物治療，但血壓達(dá)標(biāo)率并不理想[3-4]。一直以來，精準(zhǔn)選用降壓藥、提升高血壓的控制率是臨床追尋的目標(biāo)[5-6]。通過基因檢測技術(shù)可以預(yù)先了解機(jī)體基因相關(guān)位點(diǎn)的突變情況，從而指導(dǎo)醫(yī)生快速選擇適合患者的降壓藥物，對高血壓的治療具有理想的應(yīng)用前景[7-8]。基于此，本研究通過對患者進(jìn)行抗高血壓藥物基因檢測，根據(jù)基因型調(diào)整治療方案，探討基因多態(tài)性對三少民族高血壓患者個(gè)體化治療方案的指導(dǎo)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年9月 - 2021年3月在我院門診就診的176例呼倫貝爾地區(qū)三少民族高血壓患者，其中鄂溫克族66人，鄂倫春族57人，達(dá)斡爾族53人，所納入三個(gè)民族的患者基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表1）。排除民族差異后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n= 92）和對照組（n= 84），對照組患者根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)給藥，試驗(yàn)組患者進(jìn)行抗高血壓藥物基因（CYP2C9*3、AGTR1、CYP2D6*10、ADRB1、ACE）檢測，按基因多態(tài)性分為WW型（野生純合子）、WM型（突變雜合子）、MM型（突變純合子）。

表1 患者基線資料Tab 1 Baseline data of patients

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國高血壓防治指南2010》中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，連續(xù)3次非同日坐位收縮壓（systolic blood pressure，SBP）140 ～ 179 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）90 ～ 109 mm Hg的輕中度原發(fā)性高血壓患者，未服用過降壓藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有糖尿病等內(nèi)分泌疾病者；患有腎動(dòng)脈狹窄及心、肝、腎功能不全者。本研究所有患者均知情并簽署知情同意書，獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：20190929）。

1.3 治療方法

兩組患者第1周均給予鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，10 mg，qd），第2周起試驗(yàn)組依據(jù)基因分型調(diào)整降壓藥物，WW型患者維持原劑量；WM型患者調(diào)整貝那普利給藥劑量為15 mg，qd；MM型患者暫停貝那普利治療，改為厄貝沙坦氫氯噻嗪片（杭州賽諾菲安特民生制藥有限公司，規(guī)格：150 mg∶12.5 mg，1片，qd）。對照組維持原藥物劑量，第3周對照組調(diào)整貝那普利劑量為15 mg，qd。第5周兩組均加用CCB類藥物非洛地平緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：5 mg，5 mg，qd）。

1.4 觀察指標(biāo)

①患者入院次日清晨空腹（禁食8 ～ 12 h）采集外周血標(biāo)本5 mL，離心（3000 r·min<上標(biāo)> -1上標(biāo)，15 min）分離患者血清，檢測TC、LDL-C、HDL-C、FPG以及TG水平；②采用酶電導(dǎo)率分析法及苦味酸法測定尿素氮及肌酐；③分析試驗(yàn)組患者的抗高血壓藥物基因多態(tài)位點(diǎn)分布情況，比較兩組患者治療前、治療4周、治療6周時(shí)的SBP、DBP水平；④記錄兩組患者的血壓達(dá)標(biāo)率，血壓達(dá)標(biāo)即SBP ＜ 140 mm Hg，DBP ＜ 90 mm Hg。

1.5 治療依從性評估

患者治療依從性調(diào)查采用唐紅英編制的高血壓治療依從性量表[10]，量表分為遵醫(yī)服藥行為、不良服藥行為、日常生活管理行為及煙酒嗜好管理行為四個(gè)維度。采用Likert 5級(jí)評分法，從“沒有或極少時(shí)間”到“全部”，賦值1 ～ 5分，反向題則反向計(jì)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者在性別、年齡、身高、婚姻狀況、BMI、病程及生化指標(biāo)等因素的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行對比，見表2。

表2 兩組患者一般資料比較Tab 2 Comparison of general information of the two groups

2.2 患者的抗高血壓藥物基因多態(tài)位點(diǎn)分布

CYP2C9*3基因突變率為17.11%，AGTR1基因突變率為17.38%，CYP2D6*10基因突變率為60.87%，ADRB1基因突變率為66.30%，ACE基因突變率為63.04%。其中CYP2C9*3和AGTR1（1166A＞C）與與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑相關(guān)，CYP2D6*10和ADRB1（1165G＞C）與β受體阻滯劑相關(guān)，ACE是以基因突變的I/D為依據(jù)，是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的代表。試驗(yàn)組患者3類抗高血壓藥物的5個(gè)基因的多態(tài)性位點(diǎn)分布見表3。

表3 試驗(yàn)組的抗高血壓藥物基因多態(tài)位點(diǎn)分布Tab 3 Distribution of gene polymorphisms of antihypertensive drugs in experiment group

2.3 三少民族患者基因多態(tài)性分布比較

試驗(yàn)組中包含鄂溫克族31人，鄂倫春族28人，達(dá)斡爾族33人，對比發(fā)現(xiàn)三個(gè)民族的患者中5個(gè)等位基因的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 不同民族患者基因多態(tài)性分布比較.例（%）Tab 4 Comparison of the distribution of gene polymorphisms in different nationalities. case(%)

2.4 治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

治療4周和6周后，兩組患者的SBP和DBP差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。兩組患者治療依從性均有明顯提高，治療后試驗(yàn)組患者依從性高于對照組（P＜0.05），日常生活管理行為得分以及煙酒嗜好管理行為得分雖有所提升，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較Tab 5 Comparison of relevant indicators before and after treatment between the two groups

2.5 血壓達(dá)標(biāo)率

治療4周后，試驗(yàn)組有72例（78.26%）患者血壓達(dá)標(biāo)，對照組有44例（52.38%）患者血壓達(dá)標(biāo)；治療6周后，試驗(yàn)組有89例（96.74%）患者血壓達(dá)標(biāo)，對照組有62例（73.81%）患者血壓達(dá)標(biāo)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

連續(xù)治療30 d后，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%（10/92），對照組為22.62%（19/84），P＜ 0.05；治療60 d后，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為7.61%（7/92），對照組為20.24%（17/84），P＜ 0.05，治療90 d后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均下降，試驗(yàn)組明顯低于對照組（5.43%vs17.86%，P= 0.009）。

3 討論

近年來研究[10]表明三少民族的高血壓患病率逐年上升，因此尋找合適的個(gè)體化治療方案至關(guān)重要[11-13]。藥物治療是控制血壓最有效的措施，而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)[14]，不同高血壓患者使用同一類型抗高血壓藥物產(chǎn)生的療效和不良反應(yīng)存在一定差異。研究[15]表明，藥物相關(guān)受體和代謝酶的不同是產(chǎn)生療效差異的最主要原因，而當(dāng)編碼這些蛋白的基因發(fā)生缺失或突變時(shí)，藥物的受體敏感性和酶的活性就會(huì)發(fā)生變化[16-17]。因此，可根據(jù)患者基因相關(guān)位點(diǎn)的突變情況來精準(zhǔn)選擇最適合患者的降壓藥物，這為臨床治療高血壓開辟了一種高效且安全的治療途徑。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過阻斷AngⅡ效應(yīng)降低血壓，主要代謝酶為CYP2C9。CYP2C9的基因多態(tài)性可以影響代謝酶的活性[18]，本研究中檢測出CYP2C9*3突變率為17.11%，與既往研究相符[19]。當(dāng)發(fā)生CYP2C9*3突變時(shí)，代謝酶的活性下降，導(dǎo)致藥物代謝速度減慢，血藥濃度升高，降壓效果增強(qiáng)。因此，與WW型患者相比，CYP2C9*3突變的患者應(yīng)適當(dāng)減少藥量[20]。β受體阻滯劑能選擇性與β腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動(dòng)作用，主要通過CYP2D6代謝。CYP2D6基因多態(tài)性具有明顯的種族差異，白種人以CYP2D6*4為主，非洲人以CYP2D6*17為主，亞洲人主要以CYP2D6*10為主[21]，本研究中CYP2D6*10的突變率為60.87%，與于濤等[22]報(bào)道中的基因分布頻率相似。CYP2D6*10突變同樣可導(dǎo)致代謝酶的活性降低，從而使血藥濃度升高，降壓效果增強(qiáng)，應(yīng)適當(dāng)減少藥量，避免藥物蓄積而增加不良反應(yīng)。

AGTR1（1166A＞C）與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑相關(guān)，其MM基因型較WM、WW基因型而言，對ARB的反應(yīng)性更強(qiáng)，降壓效果更好，但其突變率極低[23]，在本研究中未發(fā)現(xiàn)MM基因型。ADRB1（1165G＞C）與β受體阻滯劑相關(guān)，相關(guān)研究顯示[24]，MM型受體敏感性升高，β受體阻滯劑的降壓效果更好，WM型受體敏感性正常，藥效正常；WW型受體敏感性下降，藥效略差。本研究中ADRB1基因突變率為66.30%，表明一半以上的患者受體敏感性升高，表現(xiàn)出更好的治療效果。ACE基因可控制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，當(dāng)基因發(fā)生突變時(shí)，WW基因型患者血清中ACE水平明顯高于MM、WM型患者，提示W(wǎng)W基因型患者使用ACEI類藥物具有更好的治療效果。試驗(yàn)組經(jīng)過4周和6周的治療，SBP、DBP、TC和TG顯著低于對照組，且患者治療后的血壓達(dá)標(biāo)率高于對照組，這說明在治療過程中通過基因型有針對性的調(diào)整用藥量相比于傳統(tǒng)治療具有明顯優(yōu)勢，這主要是由于這種個(gè)體化的治療方案縮短了臨床的觀察時(shí)間，醫(yī)生可根據(jù)基因檢測快速且精準(zhǔn)的對給藥劑量和治療方案進(jìn)行調(diào)整，從而提高了降壓的效率以及治療后的血壓達(dá)標(biāo)率。此外，在治療過程中，試驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，提示通過基因型進(jìn)行治療相比于傳統(tǒng)治療具有更好的安全性。

綜上所述，在基因檢測指導(dǎo)下調(diào)整降壓藥劑量與類型能有效提高患者血壓達(dá)標(biāo)率，可以為呼倫貝爾地區(qū)三少民族高血壓患者個(gè)體化治療提供精準(zhǔn)指導(dǎo)，提高患者的服藥依從性，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療效率。