基于HIS數(shù)據(jù)的藥源性心律失常自動監(jiān)測模塊規(guī)則建立與驗證

郭海麗，郭代紅，高 奧，張 博，李伯妍，王嘉熙,2，石廷永（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085；2.重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶 40006；.北京康聯(lián)達軟件有限公司，北京 00028）

安全性是藥品的固有特征之一，雖然藥品上市前已經(jīng)過臨床試驗，但由于受試人群的局限性、試驗時間短等因素，一些潛在的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）未能發(fā)現(xiàn)。有研究[1]顯示醫(yī)學上最令人恐懼的并發(fā)癥之一是由藥物誘發(fā)的心律失常引起的猝死。依據(jù)國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）S7B和E14指導原則以及我國《藥物安全藥理學研究技術指導原則》和《藥物QT間期延長潛在作用非臨床研究技術指導原則》，新藥上市前都需進行心臟安全性評估，但仍有些藥因上市后發(fā)現(xiàn)有嚴重的致心律失常問題被撤市。為了減少ADR對患者身體的損傷，有必要對上市后的藥品進行繼續(xù)監(jiān)測和安全性再評價。相比于傳統(tǒng)的自發(fā)報告，自動監(jiān)測藥物不良事件（adverse drug event，ADE）是上市后藥品進行主動藥物警戒的重要來源，也是對自發(fā)報告的有利補充。我們團隊于2018年研發(fā)的臨床ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ（adverse drug event active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ），是在早期ADE-ASAS的應用實踐基礎上進行改進的醫(yī)療機構臨床用藥風險自動監(jiān)測軟件[2-3]，迄今已經(jīng)完成百萬例次用藥人群的自動監(jiān)測研究[4]。本研究基于ADEASAS-Ⅱ建立文本分類模塊以實施藥源性心律失常監(jiān)測，旨在利用電子病歷挖掘非結構化的臨床敘述中藥物與心律失常之間的關系，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料

相關數(shù)據(jù)來源于某三級甲等醫(yī)院（以下簡稱為“某院”）的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），監(jiān)測對象為住院患者，收集患者信息包括：①醫(yī)療信息（如年齡、性別、身高、體重、出入院日期、科室等）；②疾病診斷；③治療措施；④使用藥物；⑤心電圖、影像學及實驗室檢查結果。

1.2 規(guī)則的建立和評價

依托ADE-ASAS-Ⅱ設計心律失常自動監(jiān)測規(guī)則，首先依據(jù)《藥品不良反應術語使用指南》并結合藥源性心律失常相關的自發(fā)報告、國內(nèi)外指南共識的文獻、某院患者心電圖檢查結果及電子病歷中相關描述，收集并建立關鍵詞詞集；其次，采用文本分類技術有效識別和提取HIS電子病歷中的上述詞集，利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能、屏蔽功能和自定義功能，通過不斷測試優(yōu)化心律失常模塊的報警規(guī)則設置；采用陽性預測值（positive predictive value，PPV）和召回率（recall rate，R）來評價報警規(guī)則的準確性，PPV為報警病例中的真陽性數(shù)占報警病例總數(shù)的百分比；R為報警病例中的真陽性數(shù)占陽性病例總數(shù)的百分比。最后，擴大監(jiān)測住院患者的樣本量，驗證模塊報警規(guī)則的準確性。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①有至少2次心電圖記錄；②心電圖結果至少有2次不相同。

排除標準：①無用藥前或用藥后的心電圖記錄；②有先天性心臟病、開胸手術史、心律失常等基礎疾病的患者。

1.4 ADR評價標準

在ADE-ASAS-Ⅱ報警的疑似陽性病例中，2名研究人員根據(jù)納排標準及ADR關聯(lián)性評價標準[5]獨立評估，判斷心律失常的發(fā)生是否與藥物相關。若評估結果不一致，咨詢心血管領域?qū)＜也⒔?jīng)過小組論證后確定，最終評價結果由專家組總體審查把關。

1.5 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)《國際疾病分類》第11版（ICD-11）對疾病診斷進行歸類；根據(jù)《中國藥典》（2020年版）和MedDRA 24.0中首選術語（preferred term，PT）分別對藥物類別和ADR名稱進行整理。當同一報告累及多種心律失常類型時，分別計算例次。

采用SPSS軟件對研究中獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。對于基線特征，使用單向K-S檢驗確定連續(xù)變量的分布模式。正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)表示為均值±標準差，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍。定性數(shù)據(jù)以數(shù)字和百分比表示。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 心律失常模塊的建立與優(yōu)化

2.1 心律失常模塊的關鍵詞建立

依據(jù)《藥品不良反應術語使用指南》，結合藥源性心律失常的自發(fā)報告[6]、國內(nèi)外指南共識[7-8]、CTCAE 5.0中相關描述，收集關鍵詞為初始詞集。在ADEASAS-Ⅱ中利用文本分類技術，有效識別和提取HIS電子病歷中的上述詞集，初試篩選某院HIS數(shù)據(jù)庫中2019年1月1日 - 1月31日期間的住院患者病歷，共有15 006例患者，報警僅746例。通過修改算法，在檢查項目心電圖和病歷中分別進行關鍵詞篩選；對算法不合理導致的同一監(jiān)測時期的監(jiān)測人數(shù)和報警人數(shù)均減少，進行多次改進，最終監(jiān)測人數(shù)和報警人數(shù)穩(wěn)定在15 036例和3566例。在此過程中，進一步結合病歷查閱發(fā)現(xiàn)還有個別關鍵詞未被納入詞集，因此依據(jù)心電圖結果和病歷描述調(diào)整和補充了阻滯、房室阻滯、房顫、心房纖維性顫動等關鍵詞，報警人數(shù)增加至3903例。此時心律失常模塊的關鍵詞建立基本完成，共29個。詳見圖1中關鍵詞詞集的建立。

圖1 心律失常模塊建立流程圖① - 關鍵詞詞集的建立，② - 報警規(guī)則的優(yōu)化，③ - 模塊的驗證Fig 1 Flowchart of arrhythmia module establishment① - establishment of the key words, ② - optimization of the alert rule, ③ - validation of the module

2.2 心律失常模塊的報警規(guī)則優(yōu)化

為了檢驗模塊的可行性，防止陽性病例漏報和假陰性病例，人工查閱了2019年1月1日2918例住院患者的資料，篩選出藥源性心律失常的陽性病例122例，計算PPV和R來測評報警規(guī)則的準確性。在未設置任何條件時，報警1174例，R為100%，無丟失陽性病例，說明關鍵詞詞集涵蓋全面、查全率高。利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能、屏蔽功能和自定義功能，通過對報警規(guī)則的設計、測試、評估、再設計、再測試、再評估的不斷測試，探索提高自動監(jiān)測結果準確性的最佳設置條件。當去除關鍵詞“心律失常”且屏蔽“入院記錄和首程”時，PPV為10.82%，R為99.18%。最終確定關鍵詞28個。主要報警規(guī)則設置分析詳見表1，報警規(guī)則的優(yōu)化見圖1。

表1 心律失常模塊的報警規(guī)則設置分析Tab 1 Analysis of alert rule setting of arrhythmia module

3 基于心律失常模塊的自動監(jiān)測結果

利用上述優(yōu)化完成的心律失常模塊，監(jiān)測某院2019年1月1日 - 3月31日的住院患者共33 007例，報警7891例，依據(jù)納排標準和ADR關聯(lián)性評價標準，最終確定陽性患者622例，發(fā)生率為1.88%，PPV 7.88%，詳見圖1中模塊的驗證。

3.1 患者基本情況

622例陽性患者中，男性353例，女性269例，男女比例為1.31∶1。經(jīng)K-S檢驗P＜ 0.05，患者年齡4 ～102歲，年齡中位數(shù)為65（55，76）歲；對年齡進行分組統(tǒng)計顯示，65歲及以上患者占比高達50.32%；除未成年人外，其他年齡段男性數(shù)量均多于女性，詳見表2。

表2 患者年齡與性別分布Tab 2 Age and gender distribution of patients

3.2 疾病分布情況

622例陽性患者分布在32個科室，排第一位的是心血管內(nèi)科，患者原患疾病主要有冠心病、心絞痛、心肌梗死；第二位是呼吸科，61.90%為肺部感染。而出現(xiàn)頻次最多的疾病是腫瘤（183例），包括肺癌、胃癌、白血病、肝癌、膀胱癌等，分布在多個科室。詳見表3。

表3 病例數(shù)超過15例的科室與疾病的分布情況.例Tab 3 Distribution of diseases and departments with more than 15 cases. case

3.3 ADR涉及藥物

根據(jù)《中國藥典》（2020年版）將622例陽性病例使用藥品歸類，共64類、133種。出現(xiàn)例數(shù)排名前5位的藥物類別見表4，其中抗感染藥物144例（23.15%）、心血管系統(tǒng)用藥95例（15.27%）、止吐藥49例（7.88%）。

表4 622例陽性病例中排名前5位的藥物類別Tab 4 Top 5 drug categories of 622 positive cases

3.4 藥源性心律失常類型

622例陽性病例共發(fā)生805例次ADR，其中，期外收縮包括房性和室性；心動過速包括竇性、房性、室上性和室性；束支傳導阻滯包括左束支傳導阻滯、右束支傳導阻滯、雙側(cè)束支傳導阻滯，詳見表5。出現(xiàn)較多的類型依次為期外收縮、心動過速、QTc間期延長，涉及藥物種類多樣。

表5 ADR臨床表現(xiàn)分布Tab 5 Distribution of clinical manifestations involved in ADR

4 討論

4.1 藥源性心律失常自動監(jiān)測系統(tǒng)的研究進展

藥源性心律失常類型多樣，本研究中出現(xiàn)較多的是期外收縮和心動過速，包括室上性和室性；雖然期外收縮和心動過速大多數(shù)無臨床癥狀，但因其可進展為嚴重心律失常，有必要深入研究相關因素[9]。其次國內(nèi)外研究涉及最多的QTc間期延長，其在患者合并危險因素的條件下很容易發(fā)展為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速而危及生命。目前國內(nèi)相關研究[10-11]多為具體病例分析或描述性綜述，國外則多是基于QTc間期的量化指標研究[12-13]。然而若僅關注心電圖量化指標變化，使用了其他監(jiān)測設備（如心電監(jiān)護）的患者或僅臨床敘述中出現(xiàn)QTc間期延長的患者則會被遺漏。因此，本研究率先構建ADE-ASAS-Ⅱ的心律失常模塊，探索利用文本分類技術挖掘電子病歷信息，結合心電圖檢查結果在患者電子病歷中監(jiān)測QTc間期延長及其他心律失常，既可以全面研究QTc間期延長也能夠拓展研究其他類型的藥源性心律失常。

4.2 藥源性心律失常自動監(jiān)測模塊的技術特點

本研究通過ADE-ASAS-Ⅱ自定義功能，建立心律失常關鍵詞詞集，研究模式由ADE-ASAS的“模塊確定研究”轉(zhuǎn)變?yōu)椤把芯看_定模塊”[14-15]，不僅可以在病歷中篩選符合關鍵詞的心電圖結果描述，還可同時在檢查項目心電圖中篩選符合關鍵詞的結果；研究采用了文本分類技術，可靈活調(diào)整關鍵詞詞集，更可酌情更改報警條件，對電子病歷利用度更高，監(jiān)測類型更多樣，其自定義功能尤其利于不同醫(yī)療機構電子病歷描述差異的適用性調(diào)整。

國外一項對ADE電子監(jiān)測準確性評估的系統(tǒng)評價[16]顯示，不同系統(tǒng)的PPV為0.9% ～ 64.0%，R為40% ～ 94%。本研究利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能和屏蔽功能，反復探索不同報警規(guī)則設置的結果，PPV為10.40% ～ 10.82%，R為89.34% ～ 100.00%。將去除關鍵詞“心律失常”且屏蔽“入院記錄和首程”作為最佳設置條件時，PPV為10.82%，R為99.18%?；诖藞缶?guī)則擴大樣本進行驗證后，PPV降低為7.88%，有待對模塊進行持續(xù)監(jiān)測和不斷更新。

4.3 住院患者藥源性心律失常發(fā)生情況分析

33 007例住院患者中藥源性心律失常622例，發(fā)生率為1.88%。陽性病例中65歲以上患者占比50.32%，有研究[17]表明高齡為藥源性心律失常的危險因素，其主要原因是由于老年人機體功能逐漸衰退，對藥物的代謝、排泄均有影響，且存在慢性疾病而長期用藥，容易導致藥物蓄積。本研究中大多數(shù)患者有慢性疾病，其中合并腫瘤最多（183例，29.42%），包括肺癌、胃癌、白血病、肝癌、膀胱癌等，分布在多個科室；循環(huán)系統(tǒng)疾病次之（153例，24.60%），主要在心血管內(nèi)科，包括冠心病、心絞痛、心肌梗死等；第三位是感染性疾?。?9例，12.70%），其中87.34%為肺部感染，主要位于呼吸科。與疾病分布相對應，涉及藥物排名前5位的是喹諾酮類抗菌藥物、鈣通道阻滯劑、抗真菌藥物、5-HT3受體拮抗劑、血管擴張劑，這與其他研究結果基本一致[18]。近年來非抗心律失常藥物誘發(fā)的心律失常越來越多[19]，其中抗感染藥物較常見?？剐穆墒СＫ幬镏滦穆墒СＲ驯慌R床醫(yī)生和藥師熟知，對于應用抗心律失常藥物的患者，臨床醫(yī)生多數(shù)使用了保護心肌藥物。

當前，利用真實世界數(shù)據(jù)支持藥事監(jiān)管決策已獲全球主流認可[20]，通過挖掘電子病歷非結構化的臨床敘述自動監(jiān)測藥源性ADE亦有探索[21]。本研究利用HIS真實世界數(shù)據(jù)挖掘藥物與心律失常的關系，雖然仍需人工甄別，但是ADE-ASAS-Ⅱ自動監(jiān)測已經(jīng)剔除了約70%的無關病例，能夠高效、精準、快速獲取目標患者，并充分利用患者電子診療信息研究藥物相關不良事件的臨床特點、發(fā)生規(guī)律、風險因素等。作為單中心研究結果，本研究有待多中心驗證以評估不同醫(yī)療機構間的差異對模型準確性的影響[22]；然而基于文本分類技術利用電子病歷信息實現(xiàn)了大樣本人群的藥源性心律失常自動監(jiān)測，能夠進一步拓展上市后藥物安全性監(jiān)測范圍，也提升了研究結果的可信度。