基于美國FAERS數據庫的拉米夫定妊娠相關不良反應信號挖掘研究

張 楊，楊仁君，殷諾雅，趙 瑩，李丹丹，Francesco Faiola（.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 00050；2.中國科學院生態環境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室，北京 00085；.中國科學院大學資源與環境學院，北京 00049）

抗病毒治療是慢性乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的重要治療手段，其中，核苷（酸）類似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）是目前臨床最常用的治療藥物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯以及丙酚替諾福韋[1]。慢性HBV感染在中國發病率高，感染者多達9300萬人，其中，育齡女性HBV的感染率為6% ～ 8%[2-3]。目前尚未有NAs被批準用于妊娠期女性，然而臨床不可回避的問題是育齡期女性在妊娠期可能需要使用NAs抗HBV治療，使用NAs治療的女性也可能出現意外懷孕。目前，對于妊娠期乙肝活動期患者，中國、美國和加拿大相關領域權威指南推薦可使用替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定[3-4]，然而亞太肝病學會相關指南僅推薦替諾福韋酯和替比夫定，未推薦拉米夫定[5]。

基于真實世界數據庫開展藥物或疫苗安全性研究為近年來的研究熱點[6-9]。筆者擬利用美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）對拉米夫定妊娠相關不良反應信號進行挖掘研究。為了減少不同疾病因素對目標不良事件可能產生的潛在影響，本研究選擇了同屬于NAs類藥物、具有相同適應證且目前認為妊娠期安全性相對較高的替諾福韋酯作為對照藥物[10-12]，探索拉米夫定妊娠相關不良反應的風險信號，以期為該藥在臨床的安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集FAERS數據庫中2004年第1季度 - 2021年第1季度共69個季度的數據，該數據以美國信息交換標準碼（American standard code for information interchange，ASCII）或可擴展標示語言（xtensible markup language，XML）形式存儲。包含的內容有：人口統計學資料、藥物使用信息（藥物名稱、劑量、治療起始時間）、用藥原因、不良反應事件、事件結果、報告來源（醫務人員、患者、生產廠家等）。

1.2 數據提取與處理

將原始數據導入R軟件，以拉米夫定或替諾福韋酯的通用名和商品名為檢索詞進行查詢，按文獻[13]報道的方法剔除重復報告，排除含拉米夫定或替諾福韋酯的復方制劑相關報告，得到以拉米夫定或替諾福韋酯單藥為首要懷疑藥物的不良反應報告。采用國際醫學用語詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）中藥物不良反應術語集的系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred terms，PT）進行編碼，其中SOC為不良事件的分類，PT為不良事件的標準名稱。僅納入SOC分類屬于“pregnancy、puerperium and perinatal conditions”的報告，同時剔除哺乳期女性和育齡期男性相關的報告，進而獲得妊娠期相關不良反應報告。為了減少藥物和不良反應因果關系判斷的潛在偏倚，本研究僅納入醫務人員（醫師、藥師及其他醫務人員）上報的報告。

1.3 目標不良事件

根據MedDRA中PT對不良反應報告進行分類，本研究的目標不良事件包括：流產、自然流產、早產、低出生體重、死產和胎兒死亡、胎兒并發癥。

1.4 目標藥物與對照藥物

本研究中，拉米夫定為目標藥物，同屬于NAs類藥物、具有相同適應證且目前認為妊娠期安全性相對較高的替諾福韋酯作為對照藥物[11-12]，分別從三個方面進行比較。首先，將拉米夫定與替諾福韋的目標不良事件進行總體比較。其次，為了減少不同疾病因素對不良事件可能產生的潛在影響，分別在HBV和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群進行了亞組分析，探索拉米夫定妊娠相關不良反應的風險信號。

1.5 數據統計分析

采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法挖掘相關不良反應風險信號。ROR及其95%置信區間（confidence interval，CI）的計算均基于比例失衡測量法的四格表[7]。本研究中目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為：不良反應報告數≥3，ROR ＞ 2且其95%CI下限＞ 1[7]。ROR數值越大，風險信號越強，提示目標藥物與目標不良反應之間的相關性越大[7]。若ROR ＜ 2，表明目標藥物和目標不良反應之間的相關性不具有明顯的統計學意義。使用R軟件和Stata 12.0對相關數據進行統計學處理與分析。

2 結果

2.1 不良事件報告總體情況

2004年第1季度 - 2021年第1季度FAERS數據庫中由醫務人員上報的妊娠期不良反應報告共1 286 367例。如表1所示，篩選出以拉米夫定為首要懷疑藥物的妊娠期不良反應報告4364例；以替諾福韋酯為首要懷疑藥物的妊娠期不良反應報告3750例。根據用藥適應證的不同，我們進一步在HBV人群和HIV人群進行了亞組分析。在HBV人群中，篩選出以拉米夫定為首要懷疑藥物的妊娠期不良反應報告413例，以替諾福韋酯為首要懷疑藥物的妊娠期不良反應報告840例。在HIV人群中，篩選出以拉米夫定為首要懷疑藥物的妊娠期不良反應報告2659例，以替諾福韋酯為首要懷疑藥物的妊娠期不良反應報告1799例。受限于FAERS數據庫自發呈報系統的缺點，每一份不良事件報告的完整程度均有差異，部分報告未上報具體適應證。

表1 FAERS數據庫中拉米夫定和替諾福韋酯妊娠相關不良事件報告Tab 1 Adverse events reports of lamivudine and tenofovir dipivoxil in FAERS database

2.2 不良反應信號分析

2.2.1 所有適應證 與替諾福韋酯相比，拉米夫定妊娠相關不良反應報告的比例并未見明顯升高。本研究中目標不良事件（流產、自然流產、早產、低出生體重、死產和胎兒死亡、胎兒并發癥）的ROR值見圖1。就本研究的目標不良事件風險信號而言，拉米夫定和替諾福韋酯之間未見明顯統計學差異。

圖1 替諾福韋酯和拉米夫定妊娠相關不良反應風險信號Fig 1 Risk signals of adverse reaction of tenofovir dipivoxil and lamivudine

2.2.2 HBV適應證亞組分析 為了減少不同疾病因素對妊娠相關不良事件可能產生的潛在影響，進一步在HBV人群中進行了亞組分析，如圖2所示，根據ROR和95%CI結果顯示，與替諾福韋酯相比，對于目標不良事件流產、自然流產和早產，拉米夫定未見風險信號增加；對于目標不良事件死產和胎兒死亡、胎兒并發癥，相較于替諾福韋酯，拉米夫定的風險信號呈陽性，對應不良事件ROR值分別為2.09（95%CI：1.14 ～ 3.82)和3.04（95%CI：2.19 ～ 4.23）。由此可見，與替諾福韋酯相比，拉米夫定在HBV人群中所致的死產和胎兒死亡、胎兒并發癥方面的風險信號顯著增加，數據差異具有統計學意義。

圖2 HBV人群中拉米夫定和替諾福韋酯妊娠相關不良反應風險信號Fig 2 Risk signals of adverse reaction of lamivudine and tenofovir dipivoxil in patients with HBV infection

2.2.3 HIV適應證亞組分析 為了減少不同疾病因素對妊娠相關不良事件可能產生的潛在影響，筆者在HIV人群中同樣進行了亞組分析，根據ROR和95%CI結果顯示，與替諾福韋酯相比，對于目標不良事件流產、自然流產、早產、死產和胎兒死亡、胎兒并發癥，拉米夫定并未見風險信號的增加，見圖3。因此，就本研究的目標不良事件風險信號而言，在HIV人群中，拉米夫定和替諾福韋酯之間未見明顯統計學差異。

圖3 HIV人群中拉米夫定和替諾福韋酯妊娠相關不良反應風險信號Fig 3 Risk signals of adverse reaction of lamivudine and tenofovir dipivoxil in patients with HIV infection

3 討論

目前，FAERS數據庫是全球最大的自發性呈報和公開可用的藥物不良事件數據庫，醫務人員（醫師、藥師及其他醫務人員）和非醫療相關專業人士（患者、生產廠家等）均可上報[7]。基于FAERS的數據分析不僅可用于挖掘藥品上市前臨床試驗中未被發現的不良反應，還可最大程度保護患者免受藥物相關性傷害[14-16]。

一般來說，在妊娠期乙肝女性中使用NAs抗病毒治療須充分權衡藥物對母體和胎兒的風險和受益情況。現有研究[17-18]顯示，與未用藥的對照組相比，孕期乙肝女性使用替諾福韋酯或拉米夫定均不會增加流產、早產、低出生體重、胎兒畸形、胎兒死亡等妊娠不良事件的發生率。然而，小規模臨床研究由于樣本量太小不足以闡明藥物安全性問題。本研究結果顯示拉米夫定在HBV人群中所致的死產和胎兒死亡、胎兒并發癥方面的風險信號較替諾福韋酯顯著增加，但該風險信號還有待于臨床研究驗證，目前沒有明確的隊列研究表明拉米夫定在妊娠期乙肝患者中的安全性與替諾福韋酯相比有顯著性差異[17-18]。此外，與替諾福韋酯相比，拉米夫定在HBV人群、HIV人群中的風險信號均表現出了一定的差異，這表明疾病因素和臨床異質性可能是影響妊娠期用藥安全性的潛在混雜因素。

本研究的優勢體現在：①納入了FAERS數據庫超過17年的真實世界數據，樣本量大且收集的數據來自世界各地，較常規前瞻性臨床研究評價藥物安全性具有顯著優勢；②受限于倫理因素，通常無法直接在人體上開展藥物妊娠期安全性的大規模臨床試驗。基于FAERS數據庫開展真實世界藥物妊娠相關不良反應信號挖掘可以在一定程度上起到彌補作用；③雖然美國妊娠期抗病毒治療注冊中心報告了許多NAs妊娠相關不良事件，但并沒有收集“流產”等相關事件[19]；而關于NAs妊娠期安全性的部分前瞻性研究中，“早期流產”經常被遺漏，因為女性只在成功懷孕時才能被納入相關研究，孕早期若出現流產等情況往往會被剔除。而FAERS數據庫納入了包括流產、早期流產、先兆流產和人工流產等諸多流產相關妊娠不良事件，可以更全面評估藥物所致流產等不良事件的發生情況。

本研究的局限性在于：①FAERS自身存在諸如數據缺失、數據誤報、重復上報、漏報和選擇性上報等多種局限性，這可能會影響數據質量[7]；②由于缺乏藥物使用總量的相關信息，FAERS也不能用于評估某種藥物某一特定不良反應在真實世界的發生率；③FAERS并不要求上報病人的疾病嚴重程度，臨床異質性的存在是一個潛在的混雜因素；④無法排除和評估合并癥、合并用藥的影響；⑤ROR法檢測到的不良事件風險信號，只能表明目標藥物與目標不良事件信號有統計學相關性，并不能代表兩者在臨床上有因果聯系。

綜上所述，本研究結果顯示與替諾福韋酯相比，拉米夫定妊娠相關不良反應風險信號未見升高。但在HBV人群中，拉米夫定所致的死產和胎兒死亡、胎兒并發癥風險信號較替諾福韋酯顯著增加，而上述差異在HIV人群中并未觀察到。這提示臨床，妊娠期乙肝患者服用拉米夫定仍需加強監測，以避免嚴重不良反應的發生。雖然上述風險信號還有待于臨床研究的驗證，鑒于我國龐大的乙肝患者人群以及目前尚缺乏對兩藥妊娠期安全性的頭對頭系統性比較研究，基于FAERS的真實世界數據可為妊娠期乙肝患者個體化用藥提供一定參考依據。