某院甘草酸制劑的臨床應用及合理性評價

鄭露露，胡 鍇（武穴市第一人民醫院藥劑科，湖北 黃岡 435400）

甘草酸制劑是用于抗炎保肝治療的一線藥物之一，常見的有甘草酸單銨、復方甘草酸苷、甘草酸二銨、異甘草酸鎂等。其主要通過抑制炎性調控因子高遷移率蛋白族1（high mobility group box-1，HMGB1）的表達產生抗炎和保肝等作用[1]。近年來，我院臨床藥師在臨床合理用藥監管中發現復方甘草酸苷和異甘草酸鎂的藥品銷售金額排名居高不下。因此，本研究通過回顧性分析我院2019 - 2021年住院患者使用甘草酸制劑的情況，對其用藥合理性與規范性進行評價，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

通過PASS系統統計2019 - 2021年我院注射用復方甘草酸苷（廠家：成都通德藥業，規格：甘草酸苷80 mg、甘氨酸800 mg和L-鹽酸半胱氨酸40 mg）和異甘草酸鎂注射液（廠家：正大天晴藥業，規格：10 mL∶50 mg）的銷售金額及排名，并以限定日劑量（defined daily dose，DDD）為準，利用Excel統計分析其用藥頻度（defined daily doses，DDDs）及使用強度[2]。其中DDDs =某藥品的年消耗量（g）/該藥DDD值（g），使用強度=某藥品的累計DDDs/同期收治患者人天數×100，同期收治患者人天數=同期出院患者人數×同期出院患者平均住院天數。提取使用了甘草酸制劑的病歷共11 633份，分析其使用科室分布和患者基本信息。從中隨機抽取1800份病歷，根據藥品說明書、相關指南、專家共識[1,3-4]制定甘草酸制劑合理使用評價標準（以下簡稱“標準”，見表1），對其用藥情況進行評價。

表1 甘草酸制劑合理使用評價標準Tab 1 Clinical rationality evaluation criteria for glycyrrhizic acid preparation

2 結果

2.1 甘草酸制劑使用情況

從表2可以看出，2020年甘草酸制劑年銷售金額較2019年有所下降，可能是2020年新冠疫情影響，我院作為新冠患者定點收治醫院，收治患者人數減少所致。但從全院銷售金額排名來看，甘草酸制劑排名呈逐年上升趨勢，到2021年已排名至全院第二。

表2 2019 - 2021年甘草酸制劑銷售金額及排名Tab 2 Sales amount and ranking of glycyrrhizic acid preparation from 2019 to 2021

為更客觀的反映我院住院患者暴露于甘草酸制劑的廣度和深度，筆者按照相關藥品說明書并參照抗菌藥物使用強度計算公式統計出甘草酸制劑使用強度。復方甘草酸苷DDD值為0.2 g，規格0.08 g（以甘草酸苷計），異甘草酸鎂DDD值為0.2 g，規格0.05 g。計算得出2021年甘草酸制劑使用強度為9.33，較2019年的6.63上升了40.72%，見表3。

表3 2019 - 2021年甘草酸制劑使用強度排名Tab 3 Ranking of use intensity of glycyrrhizic acid preparation from 2019 to 2021

2.2 甘草酸制劑使用科室和患者基本信息

11 633例使用甘草酸制劑的患者分布在全院20多個科室，使用量排名前十的科室見表4。其中腫瘤科、普外一科和感染性疾病科使用較多。11 633例患者中，男女比例為1.38∶1，患者年齡跨度較大，最大為94歲，最小為40 d，其中18 ～ 79歲的患者占比達92.89%，詳見表5。

表4 不同科室甘草酸制劑的使用情況Tab 4 Application of glycyrrhizic acid preparation in different departments

表5 患者年齡分布Tab 5 Age distribution of patients

2.3 甘草酸制劑使用合理性

對隨機抽取的1800份病歷進行專項點評，從適應證、溶媒和配伍禁忌、用法用量及療程、聯合用藥、禁忌癥等方面進行分析，結果顯示，甘草酸制劑用藥合理率為84.78%，不合理用藥現象主要為無適應證用藥、溶媒不適宜或存在配伍禁忌、療程過長等。詳見表6。

表6 甘草酸制劑不合理用藥情況Tab 6 Irrational drug use of glycyrrhizic acid preparation

3 討論

3.1 適應證

本次點評的病歷中，無適應證用藥占比為73.36%，主要分布在腫瘤科和感染性疾病科。這些患者使用了具有肝毒性的化療藥、抗結核藥，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）發生率較高。但專家共識[3]明確指出“在抗結核治療等DILI發生風險相對高的治療中，目前也無確切證據表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發生”。筆者查閱了2015年以來知網、萬方、維普等數據庫，未檢索到預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI發生的相關證據。

3.2 特殊人群用藥

近三年我院無甘草酸制劑引起不良反應的報告。但作為特殊用藥群體，兒童、老年人使用甘草酸制劑的安全性尤其值得關注。一項小樣本隨機對照試驗[5]研究了30例巨細胞病毒性肝炎嬰兒靜脈滴注異甘草酸鎂注射液（25 mg + 5% GS 50 mL，qd，共14 d）聯合更昔洛韋的療效，結果顯示兩者聯用能顯著改善患兒肝臟功能，未發現明顯不良反應。但目前還缺乏大樣本及嚴格設計的前瞻性研究結果。對于老年患者，尤其是過敏體質患者，使用甘草酸制劑有較大的安全隱患。筆者查閱相關文獻發現，復方甘草酸苷較異甘草酸鎂引起的不良反應報道較多，老年人容易導致低血鉀或橫紋肌溶解癥[6]。納入統計的病例中，65歲以上老年患者占比高達34.13%。故在臨床使用含甘草酸的藥物時應注意監測血鉀、血壓、肌酸激酶等情況，減少或避免嚴重不良反應的發生。

3.3 溶媒及配伍禁忌

本次點評發現37例（13.50%）患者存在溶媒選擇不適宜或可能存在配伍禁忌問題。鄭玉蘭等[7]研究表明復方甘草酸苷與5% GS配置后放置1 h時＞ 10 μm微粒數超出《中國藥典》（2010年版）規定。董文文等[8]研究表明復方甘草酸苷與維生素C配伍6 h內外觀、pH值、含量基本不變。關于復方甘草酸苷與木糖醇的配伍研究較少，趙靜等[9]在研究復方甘草酸苷與木糖醇治療非酒精性脂肪肝合并糖尿病的療效時，應用5%木糖醇配置復方甘草酸苷，患者臨床癥狀、肝功能得到改善，研究過程中未發生不良反應。李曉暉等[10]發現異甘草酸鎂注射液與注射用還原型谷胱甘肽在5%、10% GS中可以配伍使用，但應在4 h內用完。王艷霞等[11]研究表明異甘草酸鎂與維生素C注射液配伍后24 h內穩定，可同瓶輸注。關于復方甘草酸苷與氯化鉀同瓶輸注，異甘草酸鎂與木糖醇、氯化鉀、肌苷等同瓶輸注的相關研究未見報道。為提高用藥的療效和安全性，甘草酸制劑宜使用藥品說明書推薦的溶媒溶解后單獨輸注。

3.4 用法用量及療程

點評的病歷中異甘草酸鎂單次給藥劑量為0.1 ～0.2 g，復方甘草酸苷單次給藥劑量為80 ～ 160 mg（以甘草酸苷計），均為qd，ivgtt。給藥劑量和頻次合理。關于用藥療程，異甘草酸鎂注射液說明書中指出治療慢性病毒性肝炎時推薦療程為4周，治療急性DILI時推薦療程為2周。復方甘草酸苷說明書沒有相應的療程推薦。專家共識[12]提出一般在用藥2 ～ 4周后根據療效調整方案，并推薦急性、重癥患者可首選靜脈給藥，病情穩定后改為口服序貫治療。因此，對于甘草酸制劑靜脈用藥療程＞ 30 d的適宜性有待進一步考察。

3.5 聯合用藥

在選用保肝藥時應選擇1種具有多重作用機制的抗炎保肝藥物，既能從多途徑保護肝細胞，也不增加肝臟代謝負荷。若聯用則通常選用2種抗炎保肝藥，最多不超過3種，以免增加肝臟負擔，或因藥物間相互作用而引起不良反應，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯用[13]。本次調查發現有3例患者采用異甘草鎂與復方甘草酸苷聯用，此兩種均為甘草酸制劑，作用機制相同，屬于重復用藥，不僅不會加強療效還可能造成肝功能受損。同時發現7例患者聯用3種以上保肝藥，最高達5種，此種用藥行為不僅難以保證有效性，反而增加用藥風險，并增加患者經濟負擔，造成醫療資源浪費。

目前國內輔助用藥種類繁多、適應證廣泛，超說明書用藥等不合理情況較為突出[14]。自2015年《關于完善公立醫院藥品集中采購工作的指導意見》[15]首次在國家層面明確提到要加強對輔助用藥的管理以來，政府相繼出臺了《湖北省醫療機構輔助用藥管理辦法（試行）》[16]、《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）》[17]，可見醫療機構對加強輔助用藥的管理勢在必行。我院臨床藥師通過日常工作調查分析發現，甘草酸制劑作為肝病輔助用藥在臨床使用中不合理情況較為突出，目前已將這兩種藥物作為我院重點監控藥品目錄上報至湖北省衛健委。后續我院將參照以往經驗應用PDCA循環法[18]對其臨床合理應用實行重點干預，因病施治，以提高治療的安全性、有效性和經濟性。