貝伐珠單抗聯(lián)合放化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌炎性因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及Let-7的影響

李 旖，何曉青 (廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510150)

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且致死率高，而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占到肺癌總數(shù)的86%以上[1]。NSCLC的典型特征是治愈率低、轉(zhuǎn)移率高及惡性程度高等，因?yàn)榧膊“l(fā)病隱匿且早期無(wú)典型癥狀，使得很多患者一經(jīng)確診往往處在中晚期階段，對(duì)此類患者大多數(shù)不具備手術(shù)指征，臨床中為了延長(zhǎng)生存時(shí)間，常應(yīng)用放化療方式以盡可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。而放化療治療雖說(shuō)效果一定，但是對(duì)控制疾病進(jìn)展及緩解炎性反應(yīng)的效果一般[2]。貝伐珠單抗作為重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，能有效阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的激活。本次研究中選取97例NSCLC患者，探討采取貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療對(duì)患者炎性因子、VEGF及Let-7的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集分析2019年1月～2021年2月收治的97例NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診且無(wú)EGFR、ALK、ROS1等常見(jiàn)基因突變的NSCLC；②均無(wú)放化療禁忌，臨床資料完全；③無(wú)合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全患者。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。分成以下兩組：試驗(yàn)組47例，男26例，女21例；年齡41～77歲，平均(62.25±2.42)歲。對(duì)照組50例，男28例，女22例；年齡40～78歲，平均(62.12±2.41)歲。比較兩組性別、年齡資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法：在對(duì)疾病治療上，對(duì)照組應(yīng)用的是常規(guī)放化療治療方式，具體如下：選擇患者仰臥體位，每次放射量2Gy，1次/d，每周放療5次，放射治療劑量為60～70 Gy/30次，持續(xù)放療6周。放療后序貫化療治療，主要給予75 mg/m2多西他賽(上海創(chuàng)諾制藥有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20113165，規(guī)格0.5 ml∶20 ms)，第1天；給予90 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格6 ml∶30 mg)，第2天，21 d為1個(gè)療程，化療2個(gè)周期。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)S20120069，規(guī)格100 mg/瓶；齊魯制藥有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格100 mg/瓶]給藥治療，化療第1天，將7.5 mg/kg的貝伐珠單抗混合250 ml 0.9%NaCl溶液，充分混合予以靜脈滴住，每隔21 d重復(fù)一次，首次滴住以緩速方式給藥，對(duì)耐受性好的患者在第2次的滴住時(shí)間上，需縮短30 min，共治療2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)：①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效[3]，分成完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)四個(gè)等級(jí)，總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%；②治療前后采集空腹靜脈血液，經(jīng)離心分離血清，檢測(cè)炎性因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-12、干擾素-γ(INF-γ)水平，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；檢測(cè)VEGF水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法；檢測(cè)Let-7，應(yīng)用水平原位雜交法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用SPSS 21.0軟件做統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較：試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后血清炎性因子水平比較：治療后，試驗(yàn)組血清IL-2、IL-12、INF-γ水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

2.3兩組治療前后VEGF、Let-7水平變化比較：治療后，試驗(yàn)組VEGF水平顯著低于對(duì)照組，試驗(yàn)組Let-7水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后VEGF、Let-7水平變化比較

3 討論

NSCLC是常見(jiàn)的肺癌類型，近年來(lái)的發(fā)生率逐年增加，且有年輕化趨勢(shì)[4]。雖說(shuō)現(xiàn)階段的診斷技術(shù)不斷發(fā)展，但是因患者早期癥狀不典型及認(rèn)知不高，使得多數(shù)患者一旦確診常處在癌癥中晚期階段，因此常使得患者錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)此多數(shù)患者倡導(dǎo)放化療治療方式，經(jīng)放化療治療方式能殺傷腫瘤細(xì)胞DNA，提高腫瘤的控制率及延長(zhǎng)生存時(shí)間，而單純放化療治療往往對(duì)疾病控制效果一般，因此臨床中也探討更加有效的治療方式[5]。

本次研究中，回顧分析了貝伐珠單抗聯(lián)合放化療對(duì)NSCLC的治療效果，表明應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合放化療可以取得更有效治療NACLC的效果，主要是因?yàn)樨惙ブ閱慰故且环N基于抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移為目的的分子靶向藥物，可阻礙腫瘤組織血管的形成，切斷癌細(xì)胞給養(yǎng)，促進(jìn)癌細(xì)胞的缺氧及凋亡。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用貝伐珠單抗可縮小腫瘤組織體積[6]。NSCLC的發(fā)生與發(fā)展上，機(jī)體炎性因子在其中起到關(guān)鍵作用，機(jī)體中的IL-2、IL-12、INF-γ會(huì)對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺瘤活性造成刺激，以此達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，機(jī)體中IL-2、IL-12呈降低趨勢(shì)表明局部組織發(fā)生浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；INF-γ提高表明患者生存質(zhì)量提高及生存時(shí)間延長(zhǎng)[7]。本研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療NSCLC可改善炎性因子水平。VEGF是高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可改善血管通透性；Let-7是現(xiàn)階段最廣泛的miRNA之一，惡性腫瘤患者表現(xiàn)出Let-7水平的降低，Let-7同腫瘤患者總生存期呈正相關(guān)關(guān)系[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗可同VEGF產(chǎn)生特異性結(jié)合，抑制VEGF表達(dá)，使腫瘤血管退化及抑制腫瘤病灶新生，且可使Let-7水平提高，促進(jìn)患者治療效果的提高及預(yù)后改善。

綜上所述，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療NSCLC的效果滿意，顯著改善患者炎性因子水平，降低VEGF及提高Let-7水平，值得大力推廣應(yīng)用。