EMT 導(dǎo)致不孕病因及其 ART 助孕策略的研究新進(jìn)展

宋姍姿 鄒琳

[摘要]子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）是一種雌激素依賴性的婦科常見疾病。雖然是一個良性疾病，但有惡性侵襲和種植生長能力。在 EMT 患者中，合并不孕癥的有40%～50%，而 EMT 導(dǎo)致不孕癥的病因尚未明確。其影響因素主要有盆腔解剖結(jié)構(gòu)的異常、盆腔內(nèi)環(huán)境的改變等。目前臨床上治療 EMT 所致不孕癥以輔助生殖技術(shù)（ART）為主，主要有人工授精（AI）、體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕治療，以 IVF-ET 為主，超長方案是 IVF-ET 的主要促排卵方案。目前，治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（OEC）所致不孕癥面對的問題主要是如何保護(hù)患者的卵巢儲備功能，這也將指導(dǎo)其他未來治療的發(fā)展方向。以下主要綜合論述 EMT 不孕與 ART 相關(guān)研究新進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥;卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫;不孕癥;輔助生殖技術(shù);體外受精-胚胎移植

[中圖分類號] R271.14[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0034-04

Newprogressinresearchonthecausesof EMT -induced infertility and its ART strategy

SONGShanziZOULin

1. Guangdong Medical University， Guangdong， Zhanjiang 524000， China;2. Department of Reproductive Medicine， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong， Zhanjiang 524001， China

[Abstract] Endometriosis （EMT） is a common estrogen-dependent gynecological disease. Benign disease as it is， it has the ability of malignant invasion and seeding growth.40%-50% of EMT patients have infertility， and the cause of EMT-induced infertility is not yet clear. The influencing factors are mainly abnormal pelvic anatomy and changes in the pelvic environment. At present， assisted reproductive technology （ART） is the main clinical treatment of EMT-induced infertility， mainly including assisted fertility treatments， such as artificial insemination （AI） and in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）（chief method）， and the ultra-long plan is the main ovulation promotion plan of IVF-ET. At present， the main problem in the treatment of infertility caused by ovarian endometriotic cyst （OEC） is how to protect the patient's ovarian reserve function， which will also guide the development direction of its future treatment. The following mainly discusses the new progress of EMT infertility and ART related research.

[Key words] Endometriosis; Ovarian endometriosis cyst; Infertility; Assisted reproductive technology; In vitro fertilization-embryo transfer

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis， EMT）是指有活性的內(nèi)膜組織，即腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮體以外的部位并生長、浸潤，異位的內(nèi)膜組織隨月經(jīng)周期反復(fù)脫落、出血，繼而引起疼痛及不孕等癥狀。有研究表明，不孕癥中合并 E MT 發(fā)病率為25%～35%[1]，EMT 已逐漸成為不孕癥的重要原因之一。EMT 導(dǎo)致不孕的治療有藥物、手術(shù)、輔助生殖及病因相關(guān)治療等。輔助生殖技術(shù)（assistedreproductive technology， ART）是治療的主要手段，對于 EMT 導(dǎo)致的不孕患者，ART 適用于較長時間的子宮內(nèi)膜異位不孕患者，特別是晚期 EMT 患者[2]。有文獻(xiàn)指出[3]，不關(guān)注 EMT 分型，或是未經(jīng)手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥（ovarian endometriosis， OE）， ART 治療可以獲得良好妊娠結(jié)局。

1 EMT導(dǎo)致不孕的原因

1.1 EMT病變導(dǎo)致盆腔解剖結(jié)構(gòu)異常

1.1.1輸卵管拾卵和運輸功能異常 EMT 可累及輸卵管各段，引起輸卵管堵塞、迂曲、粘連等，從而導(dǎo)致輸卵管傘端拾卵功能異常，影響配子或胚胎的運輸，最終導(dǎo)致精卵結(jié)合異常，引起不孕[4]。

1.1.2卵巢巧克力囊腫、排卵功能障礙當(dāng)異位子宮內(nèi)膜侵襲卵巢時，可導(dǎo)致卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，典型的有“卵巢巧克力囊腫”。異位病灶會引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激（oxidative stress， OS）與抗氧化應(yīng)激（reactive oxidative stress， ROS）失衡及細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等方面改變[5-6]，在 Lin 等[7]研究中顯示 EMT 患者卵巢卵丘顆粒細(xì)胞呈衰老表型及其 ROS 增高和 OS 過多，可引起卵泡液成分發(fā)生改變，影響卵泡環(huán)境，引起儲備功能下降，使卵泡發(fā)育及排卵等異常。同時有研究指出，EMT 患者卵母細(xì)胞周間隙大的占比高，引起卵母細(xì)胞總體質(zhì)量下降，影響受精、胚胎的發(fā)育及著床，最終導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局[8]。

1.1.3子宮腺肌病有活性的子宮內(nèi)膜異位于子宮肌層的病灶引起彌漫性病變，導(dǎo)致宮腔解剖結(jié)構(gòu)改變、子宮結(jié)合帶增厚，進(jìn)一步可引起功能障礙、子宮內(nèi)膜容受性（endometrial receptivity， ER）下降[9]，影響胚胎著床，最終導(dǎo)致流產(chǎn)等。

1.1.4盆腔粘連在 Hogg 等[10]的分析中提出 EMT 中，巨噬細(xì)胞使病變部位不能進(jìn)入炎癥修復(fù)的消退階段，局部炎癥環(huán)境導(dǎo)致促修復(fù)前期巨噬細(xì)胞的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致病理纖維化。同時 EMT 的急性炎癥期也與 T 細(xì)胞募集和激活有關(guān);急性期消退后，單核巨噬細(xì)胞維持慢性炎癥狀態(tài)，促進(jìn)腹膜粘連形成和血管生成，這有利于病變的存活[11]。使病變部位與卵巢輸卵管及盆腔臟器粘連，進(jìn)一步可引起盆腔解剖結(jié)構(gòu)的改變扭曲，無法提供適宜的卵子及受精卵游走環(huán)境，從而導(dǎo)致不孕。

1.2 EMT的形成產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子導(dǎo)致盆腔內(nèi)環(huán)境改變

有分析指出，白細(xì)胞介素（interleukin， IL）家族與 EMT 不孕有著密切關(guān)系，具體過程不完全清楚。在早期 EMT 患者中，血清中 IL 升高;晚期 EMT 患者中，盆腔液中 IL 升高[12]。IL-1家族細(xì)胞因子可能導(dǎo)致 EMT 婦女腹膜腔免疫系統(tǒng)的激活發(fā)生變化[13]。IL-6、IL-10和 TNF-α在 EMT 不孕患者血清中較正常育齡期婦女明顯升高[14]。而巨噬細(xì)胞可下調(diào)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用促進(jìn) EMT 異位病灶的病變[15]。晚期 EMT 不孕患者血清中可溶性內(nèi)皮糖蛋白和生長分化因子-15水平明顯升高[16]。升高的細(xì)胞因子促進(jìn)異位病灶細(xì)胞增殖，破壞原有結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致盆腔內(nèi)環(huán)境進(jìn)一步改變，影響配子和胚胎質(zhì)量及輸卵管運輸功能。

1.3其他

同源盒（homebox， HOX）A10基因與 ER 有著密切關(guān)系，EMT 不孕癥考慮與 HOX A10基因表達(dá)異常導(dǎo)致 ER 下降有關(guān)，影響胚胎著床，導(dǎo)致不孕。在分泌中期， EMT 患者較正常育齡期女性子宮內(nèi)膜 HOXA10基因表達(dá)水平明顯偏低[17]。EMT 女性在位子宮內(nèi)膜整合素αvβ3表達(dá)降低，低子宮內(nèi)膜整合素αvβ3女性行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET）治療妊娠率顯著降低[18]。

有研究在小鼠模型中得出卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（ovarian endometrial cyst， OEC）中鐵的積累顯著增加，卵巢 OEC 中鐵催化氧化應(yīng)激作用而影響妊娠結(jié)局[19]。

2 EMT的ART治療策略

2.1 EMT與人工授精助孕治療

目前，臨床上常用人工授精技術(shù)是宮腔內(nèi)人工授精（intra-uterine insemination， IUI），主要用于輕度 EMT 導(dǎo)致的不孕癥患者。由于 IUI 簡單易行且相對便宜，建議輕度腹膜型 EMT 不孕患者可先行 IUI 治療[11]。臨床上，EMT 不孕患者行 IUI 助孕治療方案中，通常結(jié)合促排卵藥物[20]。推薦首選人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropins， HMG），HMG 使卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度得到明顯改善，從而改善妊娠結(jié)局。然而，HMG 周期較自然周期雙胎和異位妊娠率均升高[21]。結(jié)合經(jīng)濟(jì)因素，來曲唑+HMG 方案，較自然周期可顯著提高活產(chǎn)率及降低雙胎率[22]。有分析中提及活產(chǎn)率與臨床妊娠率在輕度男性因素至不孕不育和輕度 EMT 至不孕不育中未見明顯差異[23]。

2.2 EMT不孕與IVF助孕治療

2.2.1 OEC 助孕方式的選擇 OEC 選擇手術(shù)治療還是行 ART 助孕治療目前尚存爭議，2015版中華醫(yī)學(xué)會《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》提出 OEC 直徑≥4 cm、合并不孕及痛經(jīng)藥物治療無效為手術(shù)指征[1]。手術(shù)可能進(jìn)一步加重卵巢儲備減少，同時患者需承擔(dān)手術(shù)相關(guān)風(fēng)險及費用的負(fù)擔(dān)。B 超引導(dǎo)下囊腫穿刺抽吸+硬化劑注入亦備受關(guān)注，可作為腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)的替代療法，但復(fù)發(fā)率高，療效有待進(jìn)一步探究[3]。有薈萃分析指出[24]，OEC 患者直接行 IVF-ET 助孕與巧克力囊腫剝除術(shù)后行 IVF-ET 助孕比較，AFC、成熟卵母細(xì)胞、臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)手術(shù)患者獲得的卵母細(xì)胞總數(shù)較少、周期取消率高。故對于有生育要求的 OEC 合并不孕患者，建議直接行 IVF-ET 助孕治療。

2.2.2 EMT 不孕患者進(jìn)行 IVF 助孕治療促排卵方案的選擇臨床推薦 EMT 導(dǎo)致不孕患者使用超長方案促排卵。在超長方案中，需多次注射長效促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone， GnRH-a）降調(diào)節(jié)。GnRH-a 能有效地防止卵泡過早黃化及改善卵泡生長發(fā)育的同步性。在隨機(jī)對照試驗研究中，Ⅲ～Ⅳ期 EMT 不孕患者行 GnRH-a 超長方案促排卵可以提高臨床妊娠率[25]。長方案也是備用的方案之一。Liu 等[26]提出，超長方案與長方案比較， EMT 不孕患者的臨床持續(xù)妊娠率提高，但對早期和晚期 EMT 不孕患者行超長方案促排卵，他們的妊娠結(jié)局卻無明顯差異。而高齡 EMT 合并不孕患者使用超長方案較長效長方案可獲得較好的臨床妊娠結(jié)局[27]。高齡 EMT 合并不孕患者，多數(shù)合并有卵巢功能減退，這類患者目前逐漸傾向于使用拮抗劑、微刺激、黃體期促排卵等不需要降調(diào)節(jié)的方案，以避免出現(xiàn)降調(diào)后卵泡被抑制過深。臨床上積攢足夠的胚胎冷凍保存后，再行降調(diào)后的激素替代方案，行凍胚移植。

2.2.3 EMT 不孕患者行 IVF 治療的妊娠結(jié)局及產(chǎn)科并發(fā)癥 EMT 不孕患者行 IVF 治療的妊娠結(jié)局在臨床上有重要指導(dǎo)意義。在多項分析中提出，EMT 不孕患者行 IVF-ET 助孕用超長方案可提高胚胎種植率與臨床妊娠率。使用相同方案， EMT 所致不孕與單純輸卵管因素所致不孕比較，優(yōu)胚率較低而流產(chǎn)率較高[28]。同時，EMT 不孕患者行 IVF 治療前，先予 GnRH-a 治療3～ 6個月，臨床妊娠率有所提高[29]。雖然 EMT 不孕患者行 ART 助孕有良好的妊娠結(jié)局，但產(chǎn)科并發(fā)癥（如前置胎盤、產(chǎn)前出血、產(chǎn)后出血、極早產(chǎn)、早產(chǎn)、和死產(chǎn)等）的患病率升高[30-32]。

有文獻(xiàn)提出，EMT 不孕患者的卵子捐獻(xiàn)給非 EMT 不孕患者進(jìn)行輔助生殖助孕，其臨床妊娠率并未下降[33]。IVF 治療Ⅲ～Ⅳ期 EMT 不孕患者與對照組比較，其活產(chǎn)率、臨床妊娠率和平均獲卵數(shù)都降低[34]。因此，進(jìn)一步提高Ⅲ～Ⅳ期 EMT 患者臨床妊娠率及活產(chǎn)率仍然是一個挑戰(zhàn)。

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（收稿日期：2021-09-06）