貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的效果分析

徐珊珊，王強(qiáng)強(qiáng)，李子木

（亳州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽亳州 236000）

腦轉(zhuǎn)移瘤是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移即意味著極差的預(yù)后，當(dāng)前的治療辦法一般為全腦放療加化療，但由于血腦屏障的存在，一般化療藥物很難達(dá)到顱內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。目前使用最廣泛的藥物是替莫唑胺，但其總體緩解率和生存期仍不太理想。有研究表明貝伐單抗在抗血管增殖及改善瘤周水腫上有較好療效，顯示出了良好的應(yīng)用前景[2]。替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗同步放療在腦膠質(zhì)瘤上應(yīng)用較為多見(jiàn)[3-4]，而在治療腦轉(zhuǎn)移瘤上較少報(bào)道。本研究著眼于替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗同步放療并探討其在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和副作用的耐受情況，為其在抗腫瘤治療方面應(yīng)用提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月至2021 年5 月亳州市人民醫(yī)院接收的60 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分對(duì)照組、觀察組，每組30 例。對(duì)照組患者中男性13 例，女性17 例；年齡18~70 歲，平均年齡（49.12±1.01）歲。觀察組患者中男性15 例，女性15例；年齡19~70歲，平均年齡（52.14±1.14）歲。對(duì)比兩組間一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)亳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理學(xué)確診為腦轉(zhuǎn)移瘤；②患者溝通能力良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙、精神障礙疾病患者；患者伴有凝血功能異常或藥物過(guò)敏等情況。

1.2 研究方法 給予對(duì)照組患者常規(guī)放療聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療。全腦放療DT：30 Gy/10 F，1 次/d，5 次/周。甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g）劑量為250 mg/次，頓服，餐后30 min，每天連續(xù)服用。如出現(xiàn)3~4 度不良反應(yīng)，積極治療后如再不能耐受或者疾病進(jìn)展則終止治療。

觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，接受貝伐珠單抗、替莫唑胺兩種藥物同步放療治療。貝伐珠單抗（羅氏制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20170035，規(guī)格100 mg/4 mL）每次5 mg/kg，靜脈持續(xù)泵入，維持30~60 min，每2 周1 次；放療后第1 天開(kāi)始服用替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040637，規(guī)格：100 mg）75 mg/（m2· d），連用4 周。全腦放療方法為 DT30~36 Gy/10-18 F/2~4 W；如為單發(fā)病灶，加量DT24~28Gy/12-14 F/2~3 W。兩組患者干預(yù)時(shí)間均為1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。完全緩解（CR）：所有可見(jiàn)病灶均消失；部分緩解：各病灶最大徑總和縮小30%以上；病變穩(wěn)定（SD）：既非PR 又非病變進(jìn)展（PD）之情形；PD：所有靶病灶的最大單徑之總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，或非靶病灶出現(xiàn)明顯進(jìn)展。②卡氏行為狀態(tài)評(píng)分（KPS 評(píng)分）[5]。總分100 分，分?jǐn)?shù)越高，代表生存質(zhì)量越高。③不良反應(yīng)。主要包括惡心、頭痛、嘔吐、骨髓抑制。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。④生活質(zhì)量指標(biāo)。采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定表（GQOLI-74）[6]評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，該量表包括軀體功能、社會(huì)功能、心理健康及角色功能4 個(gè)評(píng)分維度，滿分均為100 分，評(píng)分與其生活質(zhì)量水平呈正相關(guān)，該量表Cronbach’s α 系數(shù)為0.903。⑤免疫功能指標(biāo)。在治療前后抽取患者5 mL 空腹靜脈血進(jìn)行檢測(cè)，使用FACSAria Ⅱ型流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD 公司，型號(hào)：FACSAria Ⅱ）檢測(cè)患者體內(nèi)中CD4+、CD8+及CD4+/CD8+含量，并用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s ）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效果對(duì)比 觀察組患者有效率66.67%，高于對(duì)照組的40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組患者KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者評(píng)分均升高，且觀察組患者更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分對(duì)比（分，±s ）

表2 兩組患者治療前后KPS 評(píng)分對(duì)比（分，±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。KPS 評(píng)分：卡氏行為狀態(tài)評(píng)分。

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

2.4 兩組患者生活質(zhì)量情況 治療前兩組生活質(zhì)量各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者生活質(zhì)量各指標(biāo)均升高，且觀察組患者精力、社會(huì)功能、角色功能、軀體功能、心理健康、總體健康指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量對(duì)比（分，±s ）

表4 兩組患者生活質(zhì)量對(duì)比（分，±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均顯著降低，且觀察組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s ）

表5 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

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2.6 兩組患者治療前后IL-6、IL-10 水平比較 兩組患者治療前IL-6、IL-10 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IL-6 均降低，IL-10 均升高，觀察組相比于對(duì)照組，IL-6 水平顯著下降，IL-10 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后IL-6、IL-10 水平比較（ng/L， ）

3 討論

90%腦轉(zhuǎn)移會(huì)伴有腦水腫，影響患者神經(jīng)功能和后續(xù)治療，嚴(yán)重者引起急性腦疝危及生命[7]。放、化療是臨床上常用的治療方式，但是常出現(xiàn)患者病情并無(wú)減輕，腦水腫反而加重的情況。一般原發(fā)灶的化療或靶向治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶也有控制，但因?yàn)檠X屏障及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，藥物起效時(shí)間較慢，常需1 個(gè)月以上。對(duì)于廣泛的瘤周水腫，至今仍沒(méi)有更好的治療方法[8]。對(duì)于如何減輕腦轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的腦水腫程度、提高其治療效果并減輕患者的痛苦成為了臨床亟待解決的問(wèn)題。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者有效率比對(duì)照組高；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這表明貝伐珠單抗、替莫唑胺同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤具有較好的治療效果，同時(shí)安全性較高，分析原因可能為貝伐單抗可以改善血管通透性，減輕頑固性瘤周水腫，減輕糖皮質(zhì)激素依賴，同時(shí)貝伐單抗還可減輕腦水腫，與普通放化療比較，起效更快。貝伐珠單抗為抗血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物，具有顯著的抗血管生成及減輕水腫的作用。但需要引起注意的是，過(guò)大劑量使用貝伐珠單抗有引發(fā)患者出血、死亡等嚴(yán)重后果的可能，因此，在臨床中，需在重視不良反應(yīng)的同時(shí)對(duì)用藥劑量進(jìn)行嚴(yán)格控制。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者KPS 評(píng)分、各項(xiàng)生活質(zhì)量均高于對(duì)照組（P＜0.05）。這主要是因?yàn)樨惙ブ閱慰箍赏ㄟ^(guò)減少新生血管的生成、使細(xì)胞乏氧狀態(tài)得到改善,從而促進(jìn)患者血管壁結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，提升放化療的藥物敏感性，患者病情恢復(fù)較快，生存率及生活質(zhì)量得到顯著提高。本研究結(jié)果顯示：兩組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均有所改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組；治療后，兩組患者炎癥因子均有所改善，觀察組相比于對(duì)照組，IL-6 水平顯著下降，IL-10 水平顯著升高（P＜0.05）。分析原因?yàn)椋贺惙ブ閱慰故且环N重組人源化單克隆抗體，能夠通過(guò)破壞腫瘤組織內(nèi)的新生血管，抑制腫瘤血管快速增殖，從而降低腫瘤侵襲力，阻斷腫瘤快速生長(zhǎng)或殺滅腫瘤細(xì)胞。患者病情恢復(fù)明顯，炎癥減輕。

綜上所述，貝伐珠單抗結(jié)合替莫唑胺同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤可以提高臨床效果，提高患者生活質(zhì)量，改善相關(guān)臨床指標(biāo)，安全性有效。