曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌患者早期心臟電重構(gòu)的影響

劉雨亭 劉敏敏 厲芝 邱小蘭 韓學(xué)東 任毅 于昆

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中15%～30%的患者存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）高表達(dá)[1]。曲妥珠單抗（Trastuzumab，TRA）是一種針對(duì)HER2胞外區(qū)域的人源化單克隆抗體，是HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[2]，然而多項(xiàng)報(bào)道提示TRA在應(yīng)用中可產(chǎn)生心臟毒性，多發(fā)生在開(kāi)始使用生物制劑治療的11個(gè)月內(nèi)[3]，主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性心功能下降、心動(dòng)過(guò)速、胸痛等,因此本研究個(gè)體觀察隨訪周期為1年。因通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀心功能下降的滯后性影響早期預(yù)警及治療時(shí)機(jī)，因此，迫切需要在彩超異常出現(xiàn)前的早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，但從乳腺?？平嵌瘸霭l(fā)缺乏除心功能外其他領(lǐng)域如心臟電損害的研究。

左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降是心臟毒性損傷導(dǎo)致心功能失代償后的表現(xiàn)，類似心臟病心衰的過(guò)程。在損傷早期及心功能代償期，代表心臟電重構(gòu)指標(biāo)的心室肌復(fù)極離散度（Transmural dispersion of ventricular repolarization，TDR）增加、傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷等有臨床意義電指標(biāo)異常可能已存在。因此，本實(shí)驗(yàn)假設(shè)在TRA靶向藥物治療心臟毒性代償期，以心電圖為觀察指標(biāo)的心臟電損害可能存在，觀察治療前后心電圖及心臟彩超變化，并進(jìn)一步評(píng)估其相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2017年5月～2020年9月在我院接受TRA治療的HER2陽(yáng)性女性乳腺癌患者170例，平均年齡（50.96±8.96）歲。治療周期1年，隨訪至2021年9月。所有患者按照乳腺癌診療中國(guó)專家共識(shí)（2016）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)（IHC）、原位雜交（ISH）、熒光原位雜交（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）、銀增強(qiáng)原位雜交（SISH）等方法明確診斷HER2陽(yáng)性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；無(wú)基礎(chǔ)心臟結(jié)構(gòu)及功能性疾病，無(wú)冠心病、糖尿病、高血壓；無(wú)基礎(chǔ)心律失常，如房性心律失常、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、室性早搏、起搏器植入術(shù)后、T波難以測(cè)量等（因?yàn)檫@些情況對(duì)復(fù)極離散度存在影響以及難以測(cè)量QT和Tpe 間期）。藥物治療每周期檢查心電圖，治療前及治療后每3個(gè)月查心臟彩超。排除及脫組標(biāo)準(zhǔn)：治療中LVEF正常患者較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16%，或LVEF低于我院設(shè)定的正常范圍且較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10%，并因此暫?；蚪K止TRA治療者。

1.2 心電圖測(cè)量 心電圖記錄條件為走紙速度25mm/s，靈敏度10mm/mV，同步12導(dǎo)聯(lián)。參數(shù)由心內(nèi)科醫(yī)生及心電圖醫(yī)師兩人同時(shí)測(cè)量。測(cè)量時(shí)所有圖像被放大200%。QT 間期定義為QRS波的起點(diǎn)與 T 波的終點(diǎn)所占的時(shí)間。通過(guò)確定所有導(dǎo)聯(lián)QT間期最大值記錄QTmax值，并通過(guò)Bazett公式計(jì)算QTc。取V2導(dǎo)聯(lián)的T波波峰到T波終末的時(shí)間間期作為T(mén)p-Te間期，取連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的均值作為測(cè)量值。T波雙峰時(shí)，取最高峰作為T(mén)波頂峰。取T波下降支與基線的交點(diǎn)作為T(mén)波終末，若有U波則取 T波與U波之間的切跡作為T(mén)波終末。

1.3 心臟彩超 采用Philips IE Elite心血管四維彩色超聲多普勒儀，測(cè)取3個(gè)心動(dòng)周期平均值報(bào)告心臟功能、內(nèi)徑、厚度等參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料配對(duì)樣本治療前后差異比較，符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，結(jié)果以x±s表示，符合非正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，結(jié)果以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者TRA治療結(jié)束后根據(jù)心電圖及心臟彩超評(píng)估，未出現(xiàn)臨床意義心律失常、心功能異常等。

2.1 治療前后血壓及生化指標(biāo)比較 治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血清鉀水平、血清鈣水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后心臟彩超參數(shù)比較 治療前后LVEF、LVFS、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPWT）、右室內(nèi)徑（RVD）、右房?jī)?nèi)徑（RAD）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 治療前后心電圖參數(shù)比較 治療前后SV1、RV5/SV1、T波電軸、P波電軸比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后RV5振幅降低、R波電軸偏移、PR間期延長(zhǎng)、QT間期縮短、QRS間期延長(zhǎng)、V2導(dǎo)聯(lián)T波峰末間期（Tp-Te）延長(zhǎng)、V2Tp-Te/QTc比值增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,但校正的QTc間期在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 治療前后血壓及生化指標(biāo)比較[M（P25,P75）]

表2 治療前后心臟彩超參數(shù)比較[M（P25,P75）]

表3 治療前后心電圖參數(shù)比較[M（P25,P75）]

3 討論

T波代表心室的復(fù)極電位，包含動(dòng)作電位時(shí)程2相和3相復(fù)極的一部分。90年代在TDR的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，心外膜下深部有一個(gè)獨(dú)特的細(xì)胞亞群—M細(xì)胞，且動(dòng)作電位時(shí)程最長(zhǎng)。正常情況下，心臟復(fù)極順序首先從外膜下心肌開(kāi)始，其與M細(xì)胞形成的電位差對(duì)應(yīng)T波起始，隨復(fù)極進(jìn)程推進(jìn)，兩者電位差逐漸加大形成T波上升支，當(dāng)心外膜心肌細(xì)胞復(fù)極結(jié)束時(shí)兩者電位差達(dá)到最大（此時(shí)M細(xì)胞復(fù)極仍在進(jìn)行中），即對(duì)應(yīng)于T波頂峰（Tp）；其次內(nèi)膜心肌復(fù)極，其與M細(xì)胞的差值構(gòu)成T波下降支的一部分，最后M細(xì)胞復(fù)極結(jié)束時(shí)間對(duì)應(yīng)于T波終末（Te），也就是說(shuō)T波是心內(nèi)膜、M細(xì)胞、心外膜下心肌復(fù)極電位的代數(shù)和?？梢哉J(rèn)為在沒(méi)有室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的心肌中，M細(xì)胞動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間決定了QT間期。因此Tp-Te間期被認(rèn)為是反映外膜下心肌（心臟最早復(fù)極完畢部分）和M細(xì)胞（心臟最晚復(fù)極完畢部分）動(dòng)作電位時(shí)程的差異，可以作為衡量TDR的心電圖指標(biāo)[4]。

由于M細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程相對(duì)較長(zhǎng)，且在心率減慢時(shí)更明顯，故Tp-Te間期易受心率的影響。而QT間期是指整個(gè)心室除極、復(fù)極的時(shí)間間期，他也代表M細(xì)胞除極、復(fù)極的總時(shí)間，因此在心率減慢時(shí)兩者都相應(yīng)延長(zhǎng)，為了避免心率對(duì)其影響，可用Tp-Te/QT比值進(jìn)行校正[5]，故本研究測(cè)量指標(biāo)亦采納Tp-Te/QTc參數(shù)。

由于沒(méi)有用于確定Tp-Te間期測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)，已發(fā)表的文獻(xiàn)中在各種不同的導(dǎo)聯(lián)中使用了T波終末等電位線法、切線法測(cè)量，選擇導(dǎo)聯(lián)包括V2、V5、Ⅱ中的Tp-Te間期，V1～V6處的平均值，V4～V6處的平均值，V1～V6的最大間期，以及所有導(dǎo)聯(lián)的最大間期等。Rosenthal等[6]研究比較了305例心肌病患者的所有測(cè)量方法，發(fā)現(xiàn)這些測(cè)量方法中的大多數(shù)對(duì)室性心律失常（室性心動(dòng)過(guò)速/顫動(dòng)）和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有用，在手動(dòng)方法中，推薦選擇V2導(dǎo)聯(lián)，更具有簡(jiǎn)易性、實(shí)用性。故本研究采納V2導(dǎo)聯(lián)作為前后測(cè)量對(duì)照。

與較短的治療持續(xù)時(shí)間相比，有足夠的證據(jù)表明12個(gè)月的TRA發(fā)生相關(guān)心臟事件的幾率更高[7]，與Simbre等[3]所述心臟損害時(shí)間吻合。但具體機(jī)制尚未完全明確。目前的研究認(rèn)為，HER2蛋白主要位于心肌橫小管上，TRA對(duì)HER2蛋白的抑制一方面可以導(dǎo)致肌原纖維損傷從而抑制心肌細(xì)胞的正常舒縮功能，另外一方面可影響細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化過(guò)程，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的穩(wěn)定性[8]。HER2和ErbB家族的酪氨酸激酶受體在心肌細(xì)胞發(fā)育和增殖中起著重要作用，可能是TRA阻斷下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)影響細(xì)胞代謝，導(dǎo)致肌節(jié)斷裂、細(xì)胞增殖和存活受損[9]。這也是TRA導(dǎo)致心臟損傷的分子結(jié)構(gòu)改變基礎(chǔ)。在電損害方面，藥物損傷可能通過(guò)離子流異質(zhì)性改變、心肌缺血、缺氧、凋亡、代謝異常等機(jī)制，使得M細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程比心內(nèi)膜及心外膜所在區(qū)域相對(duì)延長(zhǎng)，相對(duì)不應(yīng)期離散度進(jìn)一步增加，從而導(dǎo)致TDR增加。Tp-Te間期作為衡量TDR的心電圖指標(biāo)，代表心室肌的相對(duì)不應(yīng)期，在此間期內(nèi)，心肌興奮性逐漸恢復(fù)，但復(fù)極的速度不同容易形成緩慢傳導(dǎo)區(qū)域進(jìn)而形成折返的潛在機(jī)制，這也可能是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期發(fā)生惡性心律失常、心功能下降的前期改變之一。

女性群體較男性群體QT間期略長(zhǎng)，女性Tp-Te間期上限存在人種差異，一項(xiàng)納入36 299名健康婦女的研究提示，經(jīng)心率校正的白人和西班牙裔女性為110ms，非裔美國(guó)人和亞洲女性Tp-Te間期為120ms[10]。病理狀態(tài)下，在LVEF下降的圍生期心肌病女性人群中，平均Tp-Te間期為（123.7±28.2）ms，在β受體阻滯劑干預(yù)下，Tp-Te間期及LVEF同時(shí)改善[11]。有研究指出在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中，Tp-Te與心功能存在反比關(guān)系，提示電機(jī)械偶聯(lián)異常，且在疾病進(jìn)展和改善中平行存在[12]。本研究患者基礎(chǔ)Tp-Te間期與國(guó)外研究存在差異，可能與疾病構(gòu)成、樣本量較少、人種差異等原因有關(guān)，但TRA使用后Tp-Te間期延長(zhǎng)趨勢(shì)與心肌病類似，同時(shí)也提供了我國(guó)女性乳腺癌患者基礎(chǔ)Tp-Te間期平均值，可作為同期及后期相關(guān)研究的基線參考。

TRA是否引起心室復(fù)極異常，目前研究較少，多以QT或QTc作為復(fù)極異常的標(biāo)記物。基于輸注TRA對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者心電圖參數(shù)的即刻影響的一項(xiàng)研究提示該靶向治療對(duì)QT間期、QT離散度、P波離散度等無(wú)影響，但樣本量只有20個(gè)，且未考慮電解質(zhì)影響[13]。在藥物治療的長(zhǎng)期觀察中，TRA是否影響QT間期存在爭(zhēng)議。部分研究提示QTd 測(cè)量值增加與TRA治療 12 周之間的關(guān)系獨(dú)立于其他研究變量[14]。另有研究表明TRA對(duì)QTc間期無(wú)影響[15]。本研究結(jié)果提示TRA對(duì)QTc間期無(wú)影響，但對(duì)Tp-Te間期、PR間期、QRS間期、R波幅度進(jìn)行早期電損害研究表明，TRA可能在LVEF下降前已對(duì)TDR及心臟傳導(dǎo)產(chǎn)生潛在影響。

乳腺癌患者靶向聯(lián)合治療對(duì)以Tp-Te間期為代表的心臟電重構(gòu)影響，目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)報(bào)道。本研究結(jié)果提示，治療前后患者心電圖及心臟彩超未見(jiàn)臨床意義改變及異常，但心電圖參數(shù)出現(xiàn)有意義變化。Tp-Te延長(zhǎng)、V2Tp-Te/QTc比值增大提示潛在的TDR增加，可能與藥物導(dǎo)致的復(fù)極不均一性增加有關(guān)，提示遠(yuǎn)期心功能下降、惡性心律失常等概率較對(duì)照人群增加。R波振幅及電軸與心肌細(xì)胞除極數(shù)量及速度（包括心肌細(xì)胞纖維化等）、身體阻抗（包括液體潴留、氣體充盈）、缺血（包括心肌壞死）等諸多因素均相關(guān)，而本研究中改變因何種原因還需結(jié)合個(gè)體差異具體分析，因回顧性研究條件限制暫不能得出一元結(jié)論。本觀察周期中未出現(xiàn)因LVEF明顯下降出現(xiàn)治療暫?；蚪K止案例，與既往研究心臟功能損害不符合，考慮可能與乳腺癌發(fā)病逐漸年輕化，并存其他影響心功能的疾病較少有關(guān)。PR間期在治療后出現(xiàn)延長(zhǎng)，QRS波寬度增加，雖然體表心電圖上述參數(shù)仍在正常范圍，但針對(duì)個(gè)體提示出現(xiàn)房室結(jié)、希浦系統(tǒng)傳導(dǎo)延遲，已存在電生理?yè)p害。

因研究目的為早期心臟損害心電圖因素探索，本研究存在一定局限性，即未納入射血分?jǐn)?shù)下降人群，未觀察其電生理?yè)p害情況進(jìn)展與心功能的平行關(guān)系，另外，未考慮雌激素水平對(duì)心臟電學(xué)的影響，需在此領(lǐng)域進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步總結(jié)分析。