多途徑局部應(yīng)用替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染18例分析

王小剛 王振剛 徐廣振 王伯棟 袁紹紀(jì) 朱偉杰

顱內(nèi)感染為各種顱腦手術(shù)后常見并發(fā)癥，近年來(lái)隨著抗生素的廣泛使用，各類病原菌的耐藥率均逐年上升，耐藥菌所致顱內(nèi)感染治療更加困難，常規(guī)抗感染治療耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)高，且效果不佳，嚴(yán)重者容易快速進(jìn)展甚至死亡[1]，病死率高達(dá)27.4%～39.2%[2]。鮑曼不動(dòng)桿菌為常見院內(nèi)感染致病菌，該菌易出現(xiàn)耐藥，已成為抗感染治療領(lǐng)域重大難題之一[3]。回顧我院2013年1月～2019年12月收治的18例泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Extensively drug resistant Acinetobacter baumannii，XDR-Ab）顱內(nèi)感染病例，該組病例通過(guò)腰穿鞘內(nèi)注射、終池引流管、腦室引流管等不同途徑或聯(lián)合途徑局部給藥替加環(huán)素治療XDR-Ab顱內(nèi)感染，最終治愈，隨訪未見感染反復(fù)，現(xiàn)對(duì)18例患者的臨床資料、治療過(guò)程及其經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧總結(jié)分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析我院收治的XDR-Ab顱內(nèi)感染患者18例資料，其中男10例，女8例，平均年齡41.5歲。顱腦外傷術(shù)后8例，開顱血腫清除術(shù)后4例，顱骨缺損修補(bǔ)術(shù)后3例，腦室-腹腔分流術(shù)后2例，終池引流術(shù)后1例。18例患者均伴有體溫高、頸強(qiáng)直、惡心、嘔吐、腦膜刺激征陽(yáng)性等顱內(nèi)感染相關(guān)臨床癥狀；體溫38.0℃～40.1℃，且不易退熱；神志清1例，嗜睡2例，煩躁5例，淺昏迷6例，深昏迷4例。

1.2 輔助檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查 ①患者在出現(xiàn)發(fā)熱、腦膜刺激征陽(yáng)性等感染跡象后均行腰穿檢查，留取腦脊液標(biāo)本并測(cè)顱內(nèi)壓。所有患者均表現(xiàn)出腰穿顱內(nèi)壓高，腦脊液顏色渾濁，常規(guī)示白細(xì)胞較高。②腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)出XDR-Ab。③CT/MR檢查示腦實(shí)質(zhì)腫脹，蛛網(wǎng)膜下腔和側(cè)裂池間隙明顯減小，其中8例患者腦室內(nèi)可見液平面，4例腦室內(nèi)大量積膿，呈重癥感染表現(xiàn)；強(qiáng)化MR或DWI序列可較好地輔助診斷顱內(nèi)感染。

1.3 治療方法 患者藥敏結(jié)果明確為XDR-Ab顱內(nèi)感染后，按指南推薦劑量為1～10mg/24h，通過(guò)三通閥鞘內(nèi)注射/腦室內(nèi)注射局部給藥后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液常規(guī)、生化及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)，嚴(yán)密觀察患者生命體征變化，根據(jù)病情及給藥后反應(yīng)，調(diào)整藥物劑量及濃度。患者均在局部用藥2～3天后體溫逐漸穩(wěn)定，腦脊液常規(guī)均示白細(xì)胞數(shù)逐漸下降至正常，靜脈應(yīng)用抗生素直至體溫正常后1周，停用抗生素后連續(xù)3次行腦脊液培養(yǎng)為陰性，顱內(nèi)感染臨床治愈。本組9例單純腰穿鞘內(nèi)注射治愈；5例通過(guò)終池引流管鞘內(nèi)給藥治愈； 4例顱內(nèi)感染較重，腦室內(nèi)大量積膿，最終通過(guò)腦室外引流管給藥沖洗聯(lián)合終池持續(xù)引流治愈。

2 結(jié)果

本組18例XDR-Ab顱內(nèi)感染患者，通過(guò)不同途徑給藥，時(shí)間為7～40天，顱內(nèi)感染均獲治愈，因其他原因死亡4例，其中死于重癥肺炎3例，死于心肺功能衰竭1例。其余14例出院后隨訪3～12個(gè)月，顱內(nèi)感染均未復(fù)發(fā)。7例有腦積水形成，其中3例腰穿顱內(nèi)壓正常，患者無(wú)明顯臨床癥狀，未行分流手術(shù)；另4例感染控制后3～6月行分流手術(shù)治療。

3 討論

顱內(nèi)感染主要見于各種開顱手術(shù)、重型顱腦損傷、腦室穿刺引流、腰大池引流等有創(chuàng)操作后，是神經(jīng)外科常見且非常嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥[4]，手術(shù)破壞血腦屏障，手術(shù)時(shí)間往往較長(zhǎng)，腦組織長(zhǎng)時(shí)間暴露于空氣中，導(dǎo)致患者術(shù)后免疫力低下等均為細(xì)菌感染創(chuàng)造了條件[5]，其發(fā)生率可達(dá)3%～5%，病死率高達(dá)27.4%～39.2%[2]。近年來(lái)，因?yàn)榭股卦谂R床實(shí)踐中的使用愈加廣泛，在高效快速地治療各種細(xì)菌感染性疾病的同時(shí)，也導(dǎo)致各種病原菌的耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)；而耐藥菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染，臨床治療較為困難，一旦發(fā)生耐藥菌顱內(nèi)感染，往往因其敏感抗生素少，透過(guò)血腦屏障率低，難以在中樞系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到有效殺菌或抑菌濃度[6]，因此其致殘、致死率極高，而腦室內(nèi)注射或腰椎穿刺鞘內(nèi)注射藥物，可直接作用于腦脊液、腦組織和脊髓，迅速達(dá)到有效抑菌或抗菌濃度，起效快、效果好[7]。

鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院內(nèi)（尤其是ICU、NICU等）常見的條件致病菌[8]，廣泛分布于環(huán)境中，容易在患者皮膚、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植。神經(jīng)外科手術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)XDR-Ab的感染率為2.00%～27.59%，大部分感染發(fā)生在手術(shù)后3～7天[9～11]。鮑曼不動(dòng)桿菌具有多種耐藥機(jī)制，包括：形成細(xì)菌生物膜[12]、改變藥物作用靶位、上調(diào)藥物外排泵的表達(dá)、合成藥物滅活酶等[13]，對(duì)大部分藥物易產(chǎn)生耐藥性，包括青霉素類（含酶抑制劑）、頭孢菌素類、喹諾酮類、碳青霉烯類等藥物，因鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性廣泛，目前對(duì)于治療該菌群所致的顱內(nèi)感染仍比較棘手。

替加環(huán)素作為第一種被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的甘氨酰環(huán)素類抗生素，具有超廣譜的抗菌活性。替加環(huán)素與四環(huán)素類抗生素相比，二者作用機(jī)制相似，但替加環(huán)素親和力更強(qiáng)，其可與核糖體A位點(diǎn)相互作用，抑制氨酰化tRNA進(jìn)入核糖體A位，從而抑制肽鏈合成，導(dǎo)致細(xì)菌結(jié)構(gòu)及功能障礙，進(jìn)而達(dá)到抑菌和殺菌作用。替加環(huán)素可以有效避開Tet（O）、Tet（M）介導(dǎo)的核糖體蛋白保護(hù)機(jī)制，以及Tet（A-E）、Tet（K）介導(dǎo)的四環(huán)素泵機(jī)制[14]，因此替加環(huán)素對(duì)耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌等眾多耐藥菌有效。此外，替加環(huán)素在抗感染方面還具有獨(dú)特的作用，對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有較好的抗菌活性[15～17]。但是替加環(huán)素穿透血腦屏障的能力較差[18]，尤其是在腦脊液中難以達(dá)到有效抑菌濃度，單純?nèi)盱o脈用藥往往達(dá)不到治療效果，常需與其他抗菌藥物聯(lián)用，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染鮑曼不動(dòng)桿菌患者靜脈用藥的同時(shí)，有研究嘗試靜脈聯(lián)合局部顱內(nèi)給藥，提高替加環(huán)素的局部藥物濃度，提高治療效果[19]。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了2例XDR-Ab感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病例，經(jīng)常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性治療未見明顯好轉(zhuǎn)，后改用替加環(huán)素治療，達(dá)到感染治愈，提示應(yīng)用替加環(huán)素治療XDR-Ab導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染切實(shí)可行[20]。此外，另一篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，鮑曼不動(dòng)桿菌已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的重要條件致病菌之一，相關(guān)數(shù)據(jù)資料顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中，XDR-Ab感染病例呈逐漸增多趨勢(shì)[21]。但因?yàn)樘婕迎h(huán)素透過(guò)血-腦屏障能力較差，靜脈應(yīng)用替加環(huán)素后，腦脊液中藥物分布達(dá)不到有效的抑菌殺菌濃度，因此未被作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的首選用藥。夏博銘等[22]報(bào)道了多途徑聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素+多粘菌素B治療XDR-Ab顱內(nèi)感染的1例患者，其通過(guò)靜脈聯(lián)合使用替加環(huán)素和多粘菌素B，以及局部腰大池引流、慶大霉素沖洗、替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素B鞘內(nèi)注射，取得了良好療效。趙健等[23]在2017年報(bào)道了1例腦出血術(shù)后并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)XDR-Ab感染病例，經(jīng)腦室外置管引流、終池置管引流、腦室-腹腔分流及腹腔端分流管曠置術(shù)，通過(guò)聯(lián)合替加環(huán)素全身及局部用藥抗感染治療后，取得較好的抗感染效果。本研究回顧分析的病例通過(guò)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射、終池引流管、腦室引流管等不同途徑（或聯(lián)合途徑）局部應(yīng)用替加環(huán)素治療XDR-Ab顱內(nèi)感染，對(duì)于重癥患者，腰大池引流管容易被含有大量菌團(tuán)及絮狀蛋白產(chǎn)物的膿性腦脊液堵塞，導(dǎo)致引流不暢，從而不作首選，一般要在病情控制之后再行持續(xù)引流，注意防止腦疝發(fā)生[24]。本組4例顱內(nèi)感染較重，形成腦室內(nèi)大量積膿，最終通過(guò)腦室引流管給藥沖洗聯(lián)合終池持續(xù)引流治療治愈。通過(guò)局部給藥的治療方案不受血腦屏障影響，藥物又可直接作用于感染的蛛網(wǎng)膜下腔、腦組織及腦室，能快速達(dá)到有效殺菌濃度。

回顧總結(jié)我院收治的18例顱內(nèi)感染患者，確診XDR-Ab顱內(nèi)感染后，開始替加環(huán)素局部給藥，按指南推薦劑量為1～10mg/24h，給藥后注意監(jiān)測(cè)腦脊液情況。本組病例中有1例鞘內(nèi)注射替加環(huán)素最高劑量達(dá)50ml（0.5mg/ml，q12h）；患者均在局部用藥2～3天后體溫逐漸穩(wěn)定，腦脊液常規(guī)示白細(xì)胞數(shù)逐漸下降至正常，停用抗生素后連續(xù)3次行腦脊液培養(yǎng)均為陰性，顱內(nèi)感染臨床治愈；治愈出院的14例患者后期隨訪3～12個(gè)月，均未復(fù)發(fā)；其中7例有不同程度腦積水形成，考慮與顱內(nèi)感染導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔增厚粘連以及蛛網(wǎng)膜顆粒堵塞繼發(fā)性改變有關(guān)[25]，3例顱腦CT顯示腦室略擴(kuò)大，腰穿顱內(nèi)壓正常，患者無(wú)明顯臨床癥狀，未行分流手術(shù)；另4例根據(jù)病情不同分別于感染控制3～6個(gè)月后行分流手術(shù)治療。

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，目前尚未見報(bào)道關(guān)于鞘內(nèi)應(yīng)用替加環(huán)素劑量的大宗臨床研究數(shù)據(jù)，在本組病例的治療過(guò)程中未見明顯毒副作用，與目前現(xiàn)有文獻(xiàn)結(jié)論相符[26～28]，但仍應(yīng)警惕治療過(guò)程中局部給藥可能出現(xiàn)的癲癇、肢體感覺異常、下肢運(yùn)動(dòng)、心率加快、血壓增高等不良反應(yīng)。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，目前的應(yīng)對(duì)辦法按指南推薦劑量由小劑量開始給藥，局部給藥后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)常規(guī)、生化及腦脊液培養(yǎng)，觀察患者生命體征變化，注意調(diào)整給藥劑量及濃度，同時(shí)配合全身靜脈用藥等[29]。此外，在局部給藥操作時(shí)要從環(huán)境控制、做好器械消毒管理、規(guī)范技術(shù)操作、嚴(yán)格無(wú)菌操作等方面降低顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)[30],減少不必要的醫(yī)源性感染。

綜上所述，通過(guò)腰穿鞘內(nèi)注射、終池引流管、腦室引流管等不同途徑或者聯(lián)合途徑局部給予替加環(huán)素，可以在感染部位迅速達(dá)到有效藥物濃度，及時(shí)有效干預(yù)疾病進(jìn)展，并最終治愈。通過(guò)局部給藥可有效治療XDR-Ab顱內(nèi)感染，臨床治愈率較高，能顯著降低患者的病死率，達(dá)到較滿意的治療效果。但由于我院目前救治例數(shù)少，藥物的毒副作用和遠(yuǎn)期效果仍需要進(jìn)一步積累總結(jié)。同時(shí)需進(jìn)行更多關(guān)于局部應(yīng)用替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染的臨床研究和Meta分析，為將來(lái)更加科學(xué)和規(guī)范地治療顱內(nèi)感染提供理論依據(jù)。