人流術(shù)中甲苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合芬太尼半數(shù)有效劑量的測(cè)定

吳曉雯 胡念慈 劉衛(wèi)華 覃碧芳 楊經(jīng)文

由于計(jì)劃生育知識(shí)的缺乏，仍有許多婦女未能采用適當(dāng)?shù)谋茉写胧鴮?dǎo)致計(jì)劃外受孕，或因其它原因需要終止妊娠，人流術(shù)已成為大多避孕失敗婦女選擇的補(bǔ)救措施。瑞馬唑侖作為一類(lèi)經(jīng)靜脈起鎮(zhèn)靜、麻醉作用的苯二氮卓類(lèi)藥物，其與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合快，半衰期短，代謝排泄快，患者蘇醒迅速[1]，近年來(lái)逐漸被應(yīng)用于上消化道鏡或結(jié)腸鏡檢查中，或與丙泊酚、芬太尼等聯(lián)合應(yīng)用于部分臨床手術(shù)的麻醉中[2]。瑞馬唑侖對(duì)患者的呼吸及循環(huán)功能影響小，可保證麻醉誘導(dǎo)與維持的安全[3]，但尚無(wú)瑞馬唑侖用于人流術(shù)中ED50的數(shù)據(jù)。本研究旨在測(cè)定瑞馬唑侖聯(lián)合芬太尼在人流術(shù)中的ED50，探究其藥理學(xué)特性，為進(jìn)一步探討在人流術(shù)中合適的劑量做準(zhǔn)備。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取在我院行無(wú)痛人流手術(shù)患者32例，年 齡18～40（30.19±4.65）歲；孕6～10周，平均（6.69±0.69）周；身 高150～170cm，平均（160.03±4.67）cm；體重50～65kg，平均（53.06±7.14）kg；BMI 18～23kg/m2，平均（20.66±2.56）kg/m2，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前意識(shí)正常，經(jīng)影像學(xué)檢查提示宮內(nèi)早孕，符合無(wú)痛人流適應(yīng)證。近期未服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，無(wú)精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，無(wú)心、肺、肝、腎疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在麻醉手術(shù)禁忌；術(shù)前24h使用麻醉藥物、鎮(zhèn)靜藥或阿片類(lèi)藥物者；重癥肌無(wú)力患者；嚴(yán)重抑郁狀態(tài)患者；對(duì)苯二氮卓類(lèi)藥物過(guò)敏者；肝腎功能障礙合并內(nèi)分泌、代謝疾病者；伴有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；未取得患者知情同意者；因各種重大疾病導(dǎo)致生命體征不穩(wěn)定者。

1.2 藥品及儀器 注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（規(guī)格：每支36 mg，批號(hào)：210418AK，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20190034，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)），枸櫞酸芬太尼注射液（規(guī)格：每支2ml∶0.1mg，批號(hào)：01D07051，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076,宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)），丙泊酚乳狀注射液（規(guī)格：每支20ml∶200mg，批號(hào)：5A210712，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051842，廣東嘉博制藥有限公司）。便攜式多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀（CM-33130259，深圳邁瑞公司）。

1.3 麻醉方法 患者均無(wú)術(shù)前麻醉用藥，術(shù)前常規(guī)禁水6h，禁食8h，入手術(shù)室后開(kāi)放上肢靜脈通路，取截石位，鼻導(dǎo)管流量吸氧，監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心電圖（ECG）、心率（HR）、動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）。消毒鋪巾后靜注芬太尼1μg/kg，1min后給予甲苯磺酸瑞馬唑侖，初始劑量為0.20mg/kg，待睫毛反射消失后開(kāi)始手術(shù)。采用改良Up and Down法，劑量梯度為0.01mg/kg，以手術(shù)過(guò)程中患者是否出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)為麻醉有效標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中維持呼吸、循環(huán)穩(wěn)定，若出現(xiàn)低血壓或HR減慢，則靜脈注射多巴胺2mg或者阿托品0.3～0.5mg；若出現(xiàn)呼吸抑制，則采用面罩加壓給氧輔助呼吸。若收縮壓未低于基礎(chǔ)值的20%，心率未低于50次/min，則不使用多巴胺或阿托品干預(yù)。

1.4 ED50的測(cè)定方法 采用序貫法測(cè)定瑞馬唑侖在人流手術(shù)的ED50，第1例患者使用0.20mg/kg的瑞馬唑侖靜注，未出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)，則為麻醉有效，即為陰性，下一例患者瑞馬唑侖的劑量則減少0.01mg/kg，如下一例患者麻醉仍然有效，則第3例患者瑞馬唑侖的劑量再減少0.01mg/kg，反之，瑞馬唑侖的劑量增加0.01mg/kg[4,5]。對(duì)于麻醉失效的患者，以靜脈追加丙泊酚作為補(bǔ)救措施，確保患者無(wú)體動(dòng)反應(yīng)。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察記錄每位患者入室時(shí)（TO）、給瑞馬唑侖后1min（T2）、清醒時(shí)（T6）的MAP、ECG、HR、SpO2、MOAA/S評(píng)級(jí)（T2、T6）以及清醒時(shí)長(zhǎng)，并記錄術(shù)中追加丙泊酚的情況以及人流綜合征、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。MOAA/S評(píng)級(jí)方法：0級(jí)，對(duì)疼痛刺激無(wú)反應(yīng)；1級(jí)，對(duì)疼痛刺激有反應(yīng)（斜方肌部位擠壓）；2級(jí)，對(duì)輕微的推動(dòng)和振動(dòng)有反應(yīng)；3級(jí)，大聲呼喚或反復(fù)呼喚姓名才有反應(yīng)；4級(jí)，用正常語(yǔ)調(diào)呼喚姓名反應(yīng)遲鈍；5級(jí)，用正常語(yǔ)調(diào)呼喚姓名反應(yīng)靈敏。手術(shù)麻醉中有效性判斷標(biāo)準(zhǔn)為：睫毛反射消失，無(wú)明顯體動(dòng)反應(yīng)且MOAA/S（T2、T6）評(píng)級(jí)0～2級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用Up and Down法計(jì)算瑞馬唑侖的ED50及95%CI。用GraphPad Prism 5軟件制作序貫試驗(yàn)圖。

2 結(jié)果

2.1 患者生命體征、SpO2及鎮(zhèn)靜評(píng)分 與T0相比，患者T2時(shí)SpO2無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2時(shí)MAP、MOAA/S評(píng) 級(jí) 較T0時(shí)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；清醒時(shí)長(zhǎng)為（1.28±0.68）min。見(jiàn)表1。

表1 生命體征及其監(jiān)測(cè)指標(biāo)在T0、T2、T6時(shí)的變化（±s）

表1 生命體征及其監(jiān)測(cè)指標(biāo)在T0、T2、T6時(shí)的變化（±s）

注：與T0相比，#P＜0.05

指標(biāo) T0 T2 T6 t P MAP（mmHg）SpO2（%）HR（次/min）MOAA/S 83.31±9.19 99.50±0.7 76.50±9.15 5.00±0.00 77.89±12.05#99.66±0.82 78.78±7.96 1.43±0.80#80.12±13.05 99.50±088 74.75±8.95 4.31±0.64 67.69 1230.03 85.67 21.168 0.00 0.00 0.00 0.00

2.2 ED50及95%CI瑞馬唑侖復(fù)合芬太尼在人流術(shù)中抑制體動(dòng)反應(yīng)的ED50為0.20mg/kg，95%CI為0.19～0.21。改良序貫試驗(yàn)圖見(jiàn)圖1。

圖1 Up and Down改良序貫試驗(yàn)圖

2.3 其它安全性評(píng)價(jià) 32例患者均未發(fā)生注射痛，17例追加丙泊酚，未追加丙泊酚患者蘇醒較快，無(wú)惡心嘔吐發(fā)生，無(wú)SpO2＜90%者，無(wú)低血壓（收縮壓≤80mmHg）、竇性心動(dòng)過(guò)緩（心律＜40次/min或心率下降超過(guò)基線(xiàn)水平20%，持續(xù)至少1min）者；無(wú)人流綜合征（患者出現(xiàn)惡心、頭暈、胸悶、氣喘、面色蒼白等）發(fā)生者，僅有1例患者術(shù)畢清醒時(shí)出現(xiàn)頭暈。對(duì)心電圖的觀(guān)察：在心電監(jiān)護(hù)儀上未發(fā)現(xiàn)明顯的QT間期延長(zhǎng)或出現(xiàn)其它異常。

3 討論

ED50是指在量反應(yīng)中能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量，在質(zhì)反應(yīng)中指引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)的藥量，可敏感地反映藥物濃度與效應(yīng)的變化關(guān)系，是臨床上或?qū)嶒?yàn)室中常用的研究藥物量效關(guān)系的敏感指標(biāo)[6]。序貫法[5,7]是一種確定半數(shù)有效劑量或濃度的經(jīng)典方法，可節(jié)約樣本量，目前常用增減試驗(yàn)藥物劑量梯度的方法有兩種，一種是等比例增減法，另一種為等差值增減法[8],本研究使用等差值增減法控制瑞馬唑侖的劑量，便于計(jì)算用藥劑量和降低配藥難度[9]。

丙泊酚具有代謝快、無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于無(wú)痛人流手術(shù)及胃腸鏡檢查等，但其具有注射痛，對(duì)呼吸、循環(huán)功能抑制作用強(qiáng)；用于癲癇患者，可能增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于脂肪代謝紊亂的患者需監(jiān)測(cè)血脂等缺點(diǎn)。由于人流手術(shù)疼痛明顯，臨床上常加用其它鎮(zhèn)痛藥；芬太尼屬于阿片受體激動(dòng)劑，能夠發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，對(duì)心血管功能幾乎無(wú)影響，半衰期短，適用于無(wú)痛人流手術(shù)，能減少鎮(zhèn)靜藥物的用量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。

瑞馬唑侖是新型的苯二氮卓類(lèi)藥物之一，其作用于γ-氨基丁酸受體亞單位（GABAA），增加受體活性可起到鎮(zhèn)靜作用。相對(duì)于丙泊酚而言，瑞馬唑侖無(wú)注射痛、對(duì)呼吸和血壓等影響不顯著，鎮(zhèn)靜深度強(qiáng)且恢復(fù)時(shí)間快，適用于短小手術(shù)[9.11]。瑞馬唑侖是一種超短效藥物，具有起效和恢復(fù)迅速，血液動(dòng)力學(xué)影響輕微的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)特征[12,13]，并且不依賴(lài)于器官的新陳代謝，可被血漿組織酯酶羥基化成一種不活躍的代謝物，即使在長(zhǎng)時(shí)間輸注后也能迅速清除。因此，長(zhǎng)時(shí)間輸注或大劑量使用不會(huì)導(dǎo)致藥物或其代謝物積聚，已被評(píng)估為麻醉前用藥。然而，因其具有獨(dú)特的苦味、作用時(shí)間短和口服后生物利用度低，限制了其使用。瑞馬唑侖作為一種全身麻醉藥，誘導(dǎo)劑量分別為6mg·kg-1·h-1和12mg·kg-1·h-1，維持劑量為1mg·kg-1·h-1，說(shuō)明瑞馬唑侖作為全身麻醉藥的效果不遜于丙泊酚，但低血壓和其他不良事件的發(fā)生率明顯低于丙泊酚。由于其超短效和不依賴(lài)器官代謝的特性，瑞馬唑侖還被評(píng)估為可在ICU中使用的鎮(zhèn)靜劑。然而，目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)可以得出明確結(jié)論。瑞馬唑侖還被研究用于胃鏡檢查等內(nèi)窺鏡檢查中，Zhu等[12]分析調(diào)查了瑞馬唑侖在內(nèi)窺鏡檢查中的有效性和安全性。結(jié)果表明，瑞馬唑侖具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，其鎮(zhèn)靜效率明顯高于安慰劑。與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物咪達(dá)唑侖和丙泊酚比較，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜效率明顯高于咪達(dá)唑侖，但低于丙泊酚。在不良事件和并發(fā)癥的發(fā)生率上，瑞馬唑侖的低血壓發(fā)生率低于安慰劑和咪達(dá)唑侖，但在缺氧、心動(dòng)過(guò)緩、惡心、嘔吐和注射部位疼痛方面無(wú)顯著差異。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖的低血壓、低氧血癥和注射部位疼痛的發(fā)生率顯著降低，但心動(dòng)過(guò)緩、惡心嘔吐的發(fā)生率無(wú)差異。因此，表明瑞馬唑侖對(duì)內(nèi)窺鏡檢查有良好的安全性和令人滿(mǎn)意的鎮(zhèn)靜效果[12～14]。

本實(shí)驗(yàn)測(cè)定瑞馬唑侖的ED500.20mg/kg與孫虎等[9]測(cè)定瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼抑制上消化道內(nèi)鏡置入反應(yīng)的ED500.14mg/kg存在較大差異，主要原因可能為：①與胃鏡檢查相比，人流手術(shù)的疼痛刺激更大；②人流手術(shù)的人群普遍更年輕，用藥量更大。崔守巍等[15]研究結(jié)果推薦：在無(wú)痛人流手術(shù)中，瑞馬唑侖用0.15mg/kg比較合適，與本研究結(jié)果ED500.20 mg/kg推測(cè)用于臨床的劑量存在較大差異，主要原因可能是：①采用的麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)不同，其并未提到麻醉深度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，而本實(shí)驗(yàn)則采用MOAA/S評(píng)級(jí)、無(wú)明顯體動(dòng)反應(yīng)及睫毛反射消失等指標(biāo)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)；②用藥時(shí)機(jī)和手術(shù)開(kāi)始的時(shí)機(jī)、追加藥物的劑量可能有差異。本研究以患者睫毛反射消失，手術(shù)過(guò)程中無(wú)體動(dòng)反應(yīng)作為麻醉是否有效的標(biāo)準(zhǔn)也是臨床公認(rèn)的方法。

與入室時(shí)的基礎(chǔ)值相比，患者靜脈注射瑞馬唑侖1min后SpO2無(wú)明顯變化，表明瑞馬唑侖的呼吸抑制作用很弱；觀(guān)察心電圖：在心電監(jiān)護(hù)儀上并未發(fā)現(xiàn)明顯的QT間期延長(zhǎng)或出觀(guān)其它異常；給藥后MAP較入室基礎(chǔ)值時(shí)降低，但未低于基礎(chǔ)值的20%，在正常范圍內(nèi)；術(shù)中心率未低于50次/min，未使用多巴胺或阿托品干預(yù)，提示瑞馬唑侖具有輕微的循環(huán)抑制作用。僅有1例患者術(shù)畢清醒時(shí)出現(xiàn)頭暈，表明用于臨床很安全。本研究只采用臨床中常用的體動(dòng)反應(yīng)和MOAA/S評(píng)級(jí)作為麻醉深度的指標(biāo)，可用BIS或narcotred等監(jiān)測(cè)更加精準(zhǔn)，同時(shí)本研究只是初步測(cè)定了瑞馬唑侖聯(lián)合芬太尼用于人流術(shù)的ED50，具體需根據(jù)本研究結(jié)果進(jìn)一步探討合適的劑量。

綜上，瑞馬唑侖可安全有效地用于無(wú)痛人流術(shù)中，聯(lián)合芬太尼抑制體動(dòng)反應(yīng)的ED50為0.20mg/kg，95%可信區(qū)間為0.19～0.21，臨床應(yīng)用可根據(jù)具體情況調(diào)整用藥劑量。