達格列凈治療老年射血分數保留心力衰竭合并2型糖尿病患者的效果

宋青青，范西真，付偉，崔東岳，王娟，王喆

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)全科醫學科，合肥 230001

心力衰竭是老年人住院的主要原因，占因心血管疾病死亡的9.3%[1]，其中射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)患病率占心力衰竭患者人數50%以上，其全因病死率和預后與射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)差異無統計學意義，且目前缺乏明確的特異性治療方法[2]。臨床試驗研究發現[3]，達格列凈作為鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)不僅是一種新型口服降糖藥，也是一種新型的安全有效的抗心力衰竭藥物，然而在合并2型糖尿病的HFpEF患者中，達格列凈的臨床研究并不多見。本研究旨在通過回顧性分析探討達格列凈對此類患者的臨床療效，為治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究資料 回顧性分析2020年9月至2021年3月中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)全科醫學科住院的82例老年HFpEF合并2型糖尿病患者病歷資料，年齡60～85(75±6)歲，男45例，女37例。根據用藥方案分為對照組41例，達格列凈組41例。納入標準：(1)符合世界衛生組織2型糖尿病診斷標準。(2)依據2018年中國心力衰竭診斷與治療指南提出HFpEF診斷標準：具有心力衰竭癥狀和體征；左室射血分數(LVEF)≥50%；相關結構性心臟病證據(左心室肥厚，左心房擴大)和(或)舒張功能不全；N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)>125 ng/L；超聲心動圖檢查無心臟瓣膜病，并除外心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸潤性)心肌病等[4]。排除標準：(1)年齡<60歲；(2)1型糖尿病；(3)2型糖尿病患者糖化血紅蛋白>10.0%；(4)患有急性左心心力衰竭、惡性心律失常、高度房室傳導阻滯、肝功能異常、腎小球濾過率(GFR)<45 mL/min、洋地黃中毒、嚴重感染、肺源性心臟病、瓣膜性心臟病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、血液系統疾病且不能長期堅持服用藥物治療者。

1.2 研究方法 收集入選患者的基本資料，包括年齡、血壓、體重指數、實驗室檢查(血脂分析、腎功能、糖化血紅蛋白、NT-proBNP等)、超聲心動圖、用藥情況。對患者進行電話或查閱病歷隨訪3個月，記錄患者在治療前、隨訪3個月后的血生化、超聲心動圖、6 min步行距離、再入院率等。

1.3 檢測指標 采用熒光素免疫化學發光法測定NT-proBNP，免疫比濁法測定C反應蛋白，超聲心動圖參數：左心室舒張早期左房室瓣血流最大速度(E)/舒張早期左房室瓣環峰值速度(e′)、左心房容積指數(LAVI)、LVEF，測量6 min行走的總距離。對照組予以降糖及抗心力衰竭標準治療，達格列凈組在對照組基礎上，口服達格列凈(阿斯利康制藥有限公司生產)10 mg，1次/d，晨服。

2 結果

2.1 臨床資料 入選患者的年齡、性別、血壓、血脂、腎功能、糖尿病病程、心力衰竭治療基礎藥物類型、降糖藥物類型、使用率在2組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表1、表2。

表1 老年HFpEF合并2型糖尿病患者一般臨床資料比較

表2 2組老年HFpEF合并2型糖尿病患者使用藥物類型[例(%)]

2.2 C反應蛋白和NT-proBNP水平比較 2組治療前C反應蛋白、NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，達格列凈組與對照組治療3個月后C反應蛋白、NT-proBNP水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，達格列凈組治療3個月后C反應蛋白、NT-proBNP水平降得更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組老年HFpEF合并2型糖尿病患者C反應蛋白和 NT-proBNP水平比較

2.3 心功能及超聲心動圖參數比較 2組治療前LVEF、LAVI、E/e′及 6 min步行距離比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，對照組的LVEF及E/e′及LAVI治療3個月后差異無統計學意義(P>0.05)，6 min步行距離有所升高，差異有統計學意義(P<0.05)；達格列凈組的LVEF、E/e′、LAVI及6 min步行距離治療3個月后明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，達格列凈組治療3個月LAVI有所降低，6 min步行距離及LVEF有所提高，差異有統計學意義(P值均<0.05)。見表4。

表4 2組老年HFpEF合并2型糖尿病患者LVEF、LAVI、E/e′及 6 min步行距離比較

2.4 2組患者3個月內再入院率的比較 達格列凈組和對照組隨訪3個月因心力衰竭再次住院患者分別為6例(14.6%)、14例(36.1%)，差異有統計學意義(χ2=4.232，P<0.05)。

3 討論

HFpEF患者多是老年人，并且存在多種合并癥，預后差。T2DM與心血管死亡或心力衰竭住院的復合終點以及全因病死率增加密切相關[5]；在RELAX研究[6]中，與非糖尿病HFpEF患者相比，HFpEF合并2型糖尿病的患者高血壓、腎功能不全、肺部疾病發生率更高，且生活質量很差，住院和心血管病死率增加。

2021年歐洲指南[7]將SGLT-2i作為心力衰竭患者的ⅠA類推薦，使心力衰竭患者增加了一個改善預后的跨界藥物。SGLT-2i作為降糖藥物，可產生心血管獲益包括增加尿鈉排泄、減少前后負荷、減少利鈉肽釋放[8]，可引起代謝改變，如促進酮體生成增加，激活抗炎和抗氧化途徑，減少糖基化終產物的生成[9]，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激引起的線粒體活性氧(ROS)損傷，以及恢復NO生物活性[10]等，這些機制可影響左心室質量和左室心肌中的脂質含量。

本研究中，達格列凈在HFpEF患者中聯合心力衰竭基礎藥物治療3個月，與治療前比較可提高患者6 min步行距離。這個結果與DAPA-HF[11]試驗中結果相似。此外與對照組藥物治療比較，達格列凈可在心力衰竭常規藥物(ARB、β受體阻滯劑)治療基礎上更有益，可改善患者的癥狀。

在HFpEF患者中，左室舒張功能障礙被認為是潛在的病理生理學異常，本研究結果表明作為評估左室舒張功能的主要指標E/e′在HFpEF合并2型糖尿病患者服用達格列凈3個月后較對照組明顯降低，左室舒張功能得到明顯改善，左房容積指數也得到改善。Soga等[12]報道了1項53例2型糖尿病患者應用達格列凈5 mg/d的研究也顯示，3個月后心臟結構和左心室舒張功能得到改善。

NT-proBNP是腦鈉肽前體產物，是獨立反映心臟功能、評估心力衰竭的重要指標，同時可以反映心力衰竭的遠期預后[13]。本次回顧性分析中，達格列凈在HFpEF患者中聯合心力衰竭基礎藥物治療3個月中，達格列凈可降低患者的NT-proBNP 水平，降低患者的再次入院率，提示達格列凈可以改善心力衰竭患者的預后。研究認為系統性炎癥失衡是HFpEF發生發展的關鍵因素[14],抑制炎癥[15]可能是預防和治療糖尿病相關性心力衰竭的相關機制,本研究結果顯示，達格列凈組治療3個月后C反應蛋白水平較對照組明顯降低，提示達格列凈可能通過減輕 HFpEF患者的炎癥反應，改善患者的心肌功能。

綜上所述，老年HFpEF合并2型糖尿病患者在接受達格列凈治療后，LAVI、E/e′、NT-proBNP、CRP、再入院率明顯降低，6 min步行距離及LVEF有所提高，能有效提高患者的治療效果，改善患者預后。但本文存在研究例數較少、隨訪時間較短，未觀察HFpEF患者的心血管事件全因病死率、一級終點事件等不足，可能對結果產生一定的偏倚，未來將通過進一步擴大樣本量、延長隨訪時間以對本文結果加以佐證。