血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中病因分型、嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究

滕雨明， 韓廣淞， 沙宇惠， 吳娟娟， 周義鈞， 馮 璐， 潘子昂， 毛荷嬌， 徐蔚海， 倪 俊

在全世界，腦卒中是導(dǎo)致人口死亡和致殘的主要原因之一[1]，而在中國(guó)，腦卒中已上升為最常見(jiàn)的死因，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。在所有腦卒中中，缺血性卒中約占70%[3]。對(duì)于缺血性腦卒中而言，早期準(zhǔn)確診斷和及時(shí)恢復(fù)再灌注治療至關(guān)重要[4]。此外，缺血性腦卒中嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)對(duì)指導(dǎo)治療和提高生活質(zhì)量具有重要意義。

血漿D-二聚體是纖溶酶介導(dǎo)的富含纖維蛋白的血栓降解的最終產(chǎn)物，已成為一種簡(jiǎn)單的排除靜脈血栓形成診斷的血液檢測(cè)方法[5]。目前為止，已有大量關(guān)于血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中的研究，但由于不同研究所處的地區(qū)、樣本量及矯正的混雜因素不同，研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。既往研究認(rèn)為血漿D-二聚體水平升高與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化[6]、病因分型[6，7]、梗死體積[8，9]、嚴(yán)重程度[8，10，11]及功能預(yù)后[5，12]相關(guān)，但也有研究認(rèn)為血漿D-二聚體并不能診斷急性缺血性腦卒中[13]及預(yù)測(cè)其預(yù)后[14，15]。而目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究，因此本研究擬通過(guò)回顧性分析急性缺血性腦卒中患者的數(shù)據(jù)，探究血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中的病因分型、嚴(yán)重程度及臨床功能預(yù)后的相關(guān)性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2013年1月至2020年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院并經(jīng)臨床和影像學(xué)證實(shí)為急性缺血性腦卒中患者。收集并記錄患者以下臨床信息：傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史及卒中史，急性期美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS評(píng)分)、TOAST分型、出院時(shí)改良的Ranken評(píng)分(mRS)、急性期靜脈溶栓療及血管內(nèi)治療情況。同時(shí)記錄患者入院24 h內(nèi)血漿D-二聚體水平。出院時(shí)mRS≤2分定義為預(yù)后良好，mRS≥3分定義為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 2013年1月至2020年12月期間，經(jīng)臨床和影像確診急性缺血性腦卒中患者共1034例，其中845例患者24 h內(nèi)完成了血漿D-二聚體水平檢測(cè)。在這845例患者中，男性568(67.2%)例，女性277(32.8%)例，平均年齡(61.2±15.5)歲。NIHSS評(píng)分中位數(shù)為4分(IQR 2～8)，出院時(shí)預(yù)后功能不良患者335例(39.4%)，預(yù)后功能良好510例(60.4%)(見(jiàn)表1)。

表1 基線資料

2.2 血漿D-二聚體水平與卒中TOAST分型相關(guān)性 急性缺血性腦卒中不同病因分型患者血漿D-二聚體水平顯著不同(H=117.406，P<0.001)。其中小動(dòng)脈閉塞型卒中患者血漿D-二聚體水平為(0.24 mg/L，IQR 0.16～0.42)顯著低于其他類型卒中患者；心源性栓塞型卒中患者血漿D-二聚體水平(1.35 mg/L，IQR 0.55～3.31)顯著高于大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者(0.40 mg/L，IQR 0.22～0.97)、小動(dòng)脈閉塞型卒中患者(0.24 mg/L，IQR 0.16～0.42)及未確定病因型卒中患者(0.71 mg/L，IQR 0.23～2.89)，但與其他病因型卒中患者血漿D-二聚體水平含量(1.04 mg/L，IQR 0.37～3.70)無(wú)顯著差異(見(jiàn)表2)。進(jìn)一步將卒中類型分為心源性栓塞型卒中和非心源性栓塞型卒中發(fā)現(xiàn)，心源性栓塞型卒中患者血漿D-二聚體水平顯著高于非心源性栓塞型卒中[(1.35 mg/L，IQR 0.55～3.31) vs (0.40 mg/L，IQR 0.21～1.12)，P<0.001]。

表2 不同TOAST分型D-二聚體水平比較

2.3 血漿D-二聚體水平與急性期NIHSS評(píng)分相關(guān)性 血漿D-二聚體水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.166，P<0.001)(見(jiàn)圖1 A)，校正年齡、性別后相關(guān)性仍然存在(b=0.160，P<0.001)。

2.4 血漿D-二聚體水平與出院時(shí)mRS相關(guān)性 血漿D-二聚體水平與出院時(shí)mRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.125，P<0.001)(見(jiàn)圖1 B)，校正年齡、性別后相關(guān)性仍然存在(b=0.127，P<0.001)。出院時(shí)功能預(yù)后不良的患者血漿D-二聚體水平顯著高于功能預(yù)后良好患者[(0.68 mg/L，IQR 0.26～2.30) vs (0.38 mg/L，IQR 0.20～0.93)，P<0.001]。二元回歸分析顯示血漿D-二聚體水平與出院時(shí)功能預(yù)后不良顯著相關(guān)，未經(jīng)調(diào)整OR值為1.058 (95%CI1.019～1.099)，調(diào)整性別、年齡、靜脈溶栓治療、血管內(nèi)治療、TOAST分型、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史及卒中史后OR值為1.026 (95%CI1.014～1.091)，而在調(diào)整性別、年齡、靜脈溶栓治療、血管內(nèi)治療、TOAST分型、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史、卒中史NIHSS評(píng)分后OR值為1.022 (95%CI0.984～1.061)(見(jiàn)表3)。

表3 單因素和多因素二元回歸分析D-二聚體預(yù)測(cè)不良功能預(yù)后

進(jìn)一步中介效應(yīng)分析顯示，NIHSS評(píng)分在血漿D-二聚體水平和出院時(shí)功能預(yù)后不良之間發(fā)揮了完全中介效應(yīng)(見(jiàn)表4)。

表4 中介效應(yīng)分析

2.5 ROC曲線分析 采用ROC曲線分析血漿D-二聚體水平預(yù)測(cè)心源性栓塞型卒中診斷顯示，診斷心源性栓塞型卒中的血漿D-二聚體水平最佳截?cái)嘀?cut off value)為0.41 mg/L，敏感性為88.9%，特異性為50.5%，曲線下面積(AUC)為0.719(95%CI0.665～0.772)(見(jiàn)圖2A)。血漿D-二聚體水平預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中出院后預(yù)后功能不良顯示，預(yù)測(cè)出院后預(yù)后功能不良的血漿D-二聚體水平最佳截?cái)嘀凳?.585 mg/L，敏感性為54.9%，特異性為66.1%，曲線下面積為0.609(95%CI0.570～0.648)(見(jiàn)圖2B)。

A：D-二聚體與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)；B：D-二聚體與出院時(shí)mRS評(píng)分呈相正相關(guān)

A：D-二聚體預(yù)測(cè)心源性栓塞型卒中敏感性=88.9%，特異性=50.5%，AUC=0.719；B：D-二聚體預(yù)測(cè)功能預(yù)后不良敏感性=54.9%，特異性=66.1%，AUC=0.609

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中不同病因分型血漿D-二聚體水平存在顯著差異。血漿D-二聚體水平通過(guò)增加急性缺血性腦卒中嚴(yán)重程度(基于NIHSS評(píng)分定義)影響出院時(shí)功能預(yù)后。急性缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平可預(yù)測(cè)心源性栓塞型卒中及預(yù)后功能不良。

我們發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平與不同急性缺血性腦卒中病因分型相關(guān)，其在心源性栓塞型卒中患者中水平最高，并可以作為預(yù)測(cè)心源性栓塞型卒中的生物標(biāo)志物。這與既往報(bào)道一致。Zi 等[8]和Yuan等[6]發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中心源性栓塞型卒中患者血漿D-二聚體水平比非心源性栓塞型卒中水平高，而外國(guó)一些研究亦有類似發(fā)現(xiàn)[19]。此外，既往一些研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體可預(yù)測(cè)心源性栓塞型卒中，但D-二聚體水平的截?cái)嘀怠⒚舾行耘c特異性均存在差異，血漿D-二聚體水平最佳截?cái)嘀到橛?.91 mg/L～3 mg/L，敏感性為80%～93%，特異性為59%～81.5%[8，20～22]，而本研究發(fā)現(xiàn)診斷心源性栓塞型卒中的血漿D-二聚體水平最佳截?cái)嘀禐?.41 mg/L，敏感性為88.9%，特異性為50.5%，與既往研究存在差異，這可能和各研究使用的檢測(cè)試劑不同有關(guān)[23]。血漿D-二聚體水平在心源性栓塞型卒中患者中較高的原因并不清楚，推測(cè)可能是血漿D-二聚體水平增加提示血栓在左心房形成，而左心房血栓形成是心源性栓塞型卒中的關(guān)鍵因素[24]。

我們發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平與NIHSS評(píng)分正相關(guān)，與既往研究一致[8，10，11]。此外，我們發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平升高與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后不良相關(guān)，且可預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中功能預(yù)后不良。但血漿D-二聚體水平升高與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后不良相關(guān)性目前存在爭(zhēng)議。2006年一項(xiàng)納入96例急性缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平不能預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者的長(zhǎng)期預(yù)后(平均隨訪61.5 m)[15]，2008年Rallidis等納入231例急性缺血性腦卒中患者的研究則表明，急性缺血性腦卒中12 h內(nèi)的血漿D-二聚體水平不能預(yù)測(cè)患者的早期死亡[14]。此外，2008年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，盡管血漿D-二聚體水平可預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中功能預(yù)后，但其對(duì)急性缺血性腦卒中功能預(yù)后的預(yù)測(cè)不如詳細(xì)的臨床評(píng)估[13]。然而，Barber等[23]2006年在未調(diào)整NIHSS評(píng)分等相關(guān)因素情況下發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中癥狀發(fā)生后24 h內(nèi)血漿D-二聚體水平可預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化。隨后多個(gè)校正不同混雜因素的小樣本量的研究[6，25，26]以及兩項(xiàng)超1000例樣本量的研究[5，12]亦表明，急性缺血性腦卒中患者就診24 h內(nèi)血漿D-二聚體水平升高與90 d功能預(yù)后不良相關(guān)，并認(rèn)為其可作為預(yù)測(cè)功能預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。這些研究結(jié)果不一致，可能是研究的樣本量、血漿D-二聚體的采集時(shí)間、卒中預(yù)后的評(píng)估及校正的混雜因素不同導(dǎo)致的。而我們?cè)谛Ｕ祀s因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，在校正除NIHSS評(píng)分外的混雜因素時(shí)，血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中患者功能預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)，而納入NIHSS評(píng)分后，則不獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)，結(jié)合我們發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平與NIHSS評(píng)分正相關(guān)，我們進(jìn)一步進(jìn)行了中介效應(yīng)分析，并發(fā)現(xiàn)，NIHSS評(píng)分在血漿D-二聚體水平和出院時(shí)功能預(yù)后不良之間發(fā)揮了完全中介效應(yīng)，即血漿D-二聚體水平通過(guò)增加急性缺血性腦卒中嚴(yán)重程度(基于NIHSS評(píng)分定義)而影響其功能預(yù)后。因此，我們的研究進(jìn)一步支持血漿D-二聚體可預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者早期功能預(yù)后不良，并首次闡述了急性缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平、卒中嚴(yán)重程度(基于NIHSS評(píng)分定義)和功能預(yù)后不良三者之間的關(guān)系。

而在預(yù)測(cè)價(jià)值方面，目前血漿D-二聚體水平預(yù)測(cè)預(yù)后功能不良的截?cái)嘀?、敏感性與特異性均存在差異。2014年一項(xiàng)納入220例急性缺血性腦卒中患者的單中心回顧性研究表明，血漿D-二聚體預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中90 d功能預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀禐?.99 mg/L、敏感性為81.2%，特異性為79.7%，曲線下面積為0.8426。2019年另一項(xiàng)納入877例的單中心前瞻性觀察性隊(duì)列研究結(jié)果表明，血漿D-二聚體預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中90 d功能預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀禐?.315 mg/L，敏感性為83.8%，特異性為41.4%，曲線下面積為0.657[12]。而我們的研究結(jié)果表明血漿D-二聚體水平預(yù)測(cè)出院時(shí)功能預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀凳?.585 mg/L，敏感性為54.9%，特異性為66.1%，曲線下面積為0.609。這些差異可能是由于研究的血漿D-二聚體水平采集時(shí)間及檢測(cè)試劑、樣本量及功能預(yù)后的評(píng)估時(shí)期的不同導(dǎo)致的。這表明，具體可行的截?cái)嘀荡_定有待于更大樣本量的前瞻性多中心研究來(lái)進(jìn)一步明確。

血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中嚴(yán)重程度及功能預(yù)后不良相關(guān)的機(jī)制目前尚不清楚。可能的原因如下：首先，血漿D-二聚體水平升高反映機(jī)體一些潛在的疾病或病理變化，如腦血管內(nèi)血栓形成，也可能是存在系統(tǒng)性高凝狀態(tài)、炎癥或感染的標(biāo)志[27，28]。其次，血漿D-二聚體水平可刺激單核細(xì)胞合成和釋放促炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8及腫瘤壞死因子α[29～31]，可導(dǎo)致組織發(fā)生病理性改變。此外，血漿高D-二聚體水平可能對(duì)內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生抵抗[32，33]，進(jìn)而導(dǎo)致血栓清除能力下降，影響組織恢復(fù)再灌注。上述原因均可能導(dǎo)致急性缺血性腦卒中嚴(yán)重程度增加，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后功能不良。

本研究具有一定臨床意義。我們發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平與卒中急性期嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中早期功能預(yù)后不良的生物標(biāo)志物，對(duì)急性缺血性腦卒中患者，尤其是對(duì)一些NIHSS評(píng)分困難患者的早期病情和預(yù)后判斷及康復(fù)指導(dǎo)具有一定意義。本研究存在一定局限性：首先，本研究是基于單中心的回顧性研究，因此研究結(jié)論仍然需要前暫性大規(guī)模多中心隊(duì)列證實(shí)，尤其是預(yù)測(cè)功能預(yù)后不良的血漿D-二聚體最佳截?cái)嘀?；其次，本研究的功能預(yù)后是出院時(shí)評(píng)估信息，而非90 d或更長(zhǎng)時(shí)間的功能評(píng)估，因此對(duì)急性缺血性腦卒中功能預(yù)后的評(píng)估可能存在不足。