圍生期顱內(nèi)靜脈血栓的發(fā)病機(jī)制及治療的研究現(xiàn)狀

張麗娜， 王 敏， 劉曉慶， 王欽鵬綜述， 梁 成審校

顱內(nèi)靜脈血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)是指各種病因?qū)е碌娘B內(nèi)靜脈或靜脈竇的血栓形成，從而進(jìn)一步導(dǎo)致一系列腦損害的一類腦血管疾病，約占腦血管疾病的0.5%～1%[1]。據(jù)報(bào)道，60%的CVT發(fā)生在妊娠期和產(chǎn)褥期[2]。圍生期的CVT發(fā)生機(jī)制及治療方案相比非圍生期CVT較特殊，本文總結(jié)了圍生期CVT的發(fā)病機(jī)制及治療的現(xiàn)狀，以期對(duì)臨床工作做出參考。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳性因素 顱內(nèi)靜脈血栓形成的遺傳危險(xiǎn)因素主要涉及凝血因子及相關(guān)輔助蛋白。編碼凝血因子的基因及其等位基因的突變可能會(huì)導(dǎo)致凝血因子的異常，從而導(dǎo)致血栓形成。在圍生期婦女中顱內(nèi)靜脈血栓形成的遺傳風(fēng)險(xiǎn)高于其他人群[3]。以下為圍生期CVT的主要遺傳性因素：

1.1.1 蛋白S及蛋白C 蛋白S與蛋白C缺乏是公認(rèn)的引起靜脈血栓的危險(xiǎn)因素。在孕早期或整個(gè)妊娠期檢測(cè)到蛋白S缺乏的患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。研究報(bào)道在蛋白質(zhì)C和蛋白S缺乏且未接受抗凝治療的孕婦中，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)分別為3%～10%、0%～6%，而在產(chǎn)后的婦女中，蛋白C及蛋白S缺乏的患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)增至7%～19%、7%～22%[5]。

1.1.2 凝血因子Ⅴ(F5) F5是凝血因子Ⅹ(F10)的重要輔助因子，可與蛋白S(PS)和活化蛋白C (APC)在促凝血和抗凝血途徑中協(xié)同發(fā)揮作用[6]。Ⅴ因子Leiden雜合和凝血酶原基因G20210A突變是靜脈血栓形成最常見的遺傳因素[7]，也是圍生期顱內(nèi)血栓形成的重要因素[5]。

1.1.3 抗凝血酶 抗凝血酶缺乏也是一個(gè)重要的形成血栓的遺傳性因素，有報(bào)道指出在202個(gè)靜脈血栓形成的妊娠患者中有6.9%存在抗凝血酶缺乏的情況[8]。Gerhardt等的研究指出抗凝血酶嚴(yán)重缺乏的圍生期婦女發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較輕度缺乏的患者要高[5]。

1.1.4 其他 圍生期顱內(nèi)靜脈血栓形成的遺傳因素除外常見的凝血因子及其輔助蛋白的基因突變之外，還涉及到凝血酶原激活的纖溶抑制劑(TAFI)、四氫葉酸還原酶(MRHFR)在基因?qū)用娴淖兓?。TAFI是一種重要的纖溶抑制劑，TAFI的水平高低主要取決于基因?qū)用妫芯恐赋龈咚降腡AFI與顱內(nèi)靜脈血栓形成密切相關(guān)[9，10]。MRHFR是同型半胱氨酸(Hcy)代謝途徑中的關(guān)鍵酶，可使血漿Hcy維持在正常水平。MRHFR最重要的突變類型為C677T和A1289C突變。對(duì)于圍生期婦女來(lái)說(shuō)，MTHFR基因多態(tài)性是否與圍生期顱內(nèi)深靜脈血栓形成相關(guān)目前仍存在爭(zhēng)議。Gazioglu等的研究中79.2%的圍生期婦女有MRHFR基因突變[3]，但Gouveia等[11]的一項(xiàng)meta分析中指出沒有足夠的證據(jù)表明C677T突變與顱內(nèi)靜脈血栓形成相關(guān)，韓軒茂等[12]的研究也指出A1289C突變與靜脈血栓形成并無(wú)相關(guān)性。

1.2 圍生期特殊的生理狀態(tài)

妊娠及產(chǎn)褥期是顱內(nèi)靜脈血栓形成公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[3]。據(jù)報(bào)道妊娠晚期及產(chǎn)后第一個(gè)月形成顱內(nèi)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)最高[13]，這與妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài)有關(guān)，也與產(chǎn)后感染、脫水、分娩創(chuàng)傷、硬膜外麻醉后低顱壓、靜脈瘀滯等因素有關(guān)[14，15]。

妊娠期母體的血液成分、血流動(dòng)力學(xué)等為了適應(yīng)妊娠環(huán)境會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，這種變化使得妊娠婦女相較非妊娠婦女血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增大。在妊娠期間多種血栓形成的遺傳風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。妊娠期凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ以及血管性血友病因子和纖維蛋白原濃度升高，而蛋白C和蛋白S濃度降低，血液內(nèi)凝血成分的變化可能從受孕早期開始出現(xiàn)，持續(xù)至產(chǎn)后8 w或更久，也不會(huì)完全恢復(fù)至妊娠前基線水平，從而導(dǎo)致妊娠期呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[15，16]。另外，孕酮合成增多及子宮的增大會(huì)繼發(fā)激素變化，從而影響到孕婦的靜脈平滑肌的張力及下肢血管阻力[17]，使得靜脈血液瘀滯形成血栓，并且妊娠期激素的變化也使孕婦自身分解血栓的能力降低。另有研究表明妊娠期顱內(nèi)大動(dòng)脈血流量減少約20%，妊娠中晚期母體大腦中動(dòng)脈流速減低，血流量減少[18，19]，使得血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。Wijk等[20]對(duì)懷孕大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠會(huì)使大鼠顱內(nèi)靜脈的管徑變大、管壁變薄、張力降低，這些因素均可能引起靜脈血液瘀滯而導(dǎo)致血栓形成。

產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后的靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素涉及到母體自身因素、生產(chǎn)方式及環(huán)境因素等多個(gè)方面。產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后大量出血、出汗伴進(jìn)食及飲水少，造成血容量減少，產(chǎn)后長(zhǎng)時(shí)間臥床，高蛋白高脂飲食，血液粘滯度升高，血流減慢，這些因素都與CVT有關(guān)。除這些一般因素之外，剖宮產(chǎn)及子癇也是產(chǎn)后靜脈血栓形成的重要因素[21]。剖宮產(chǎn)及子癇可使顱內(nèi)大動(dòng)脈收縮[19]，從而引起靜脈血栓。另外，硬膜外穿刺、脫水等造成的顱內(nèi)壓的波動(dòng)引起靜脈竇的損傷，使得CVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高[22]。而且有研究報(bào)道硬脊膜穿刺更容易觸發(fā)已有遺傳性凝血傾向的患者形成靜脈竇血栓[23]。

1.3 其他因素

圍生期顱內(nèi)靜脈血栓形成除了與遺傳及圍生期特殊的生理狀態(tài)有關(guān)外，還與顱內(nèi)靜脈特殊的結(jié)構(gòu)、獲得性高凝狀態(tài)、感染、全身炎癥反應(yīng)、腫瘤、吸煙、口服避孕藥、肥胖、嚴(yán)重脫水或外傷等都密切相關(guān)。其中，感染及吸煙是妊娠期間靜脈血栓形成最常見的危險(xiǎn)因素[21]。

1.3.1 顱內(nèi)靜脈解剖結(jié)構(gòu) 顱內(nèi)靜脈不像動(dòng)脈有平滑肌包裹的血管壁，相對(duì)來(lái)講更容易受壓閉塞及充血，并且在坐位或直立時(shí)，矢狀竇呈負(fù)壓狀態(tài)，所以顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)更容易在外界因素影響下閉塞或者淤血，而且一旦破壞也很可能會(huì)形成空氣栓塞[24]。

1.3.2 獲得性高凝狀態(tài) 抗磷脂抗體綜合征是一種獲得性的易栓癥，常被認(rèn)為是自身免疫性疾病，其與動(dòng)脈及靜脈血栓栓塞、自身免疫性血小板減少癥及胎兒損害有關(guān)[25]。有研究指出抗磷脂抗體陽(yáng)性的患者在圍生期發(fā)生CVT的風(fēng)險(xiǎn)增高[26]，其機(jī)制可能是由于破壞內(nèi)皮細(xì)胞而干擾正常的凝血與抗凝反應(yīng)[27]。

1.3.3 口服避孕藥 口服避孕藥的女性患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]，并且對(duì)于有遺傳性血栓形成因素的女性而言，口服避孕藥物更會(huì)增加其患有靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

1.3.4 其他 Harris等[29]的研究指出，嚴(yán)重的顱腦外傷患者發(fā)生CVT的風(fēng)險(xiǎn)增高，且與顱骨骨折、腦挫傷、創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、高顱壓以及手術(shù)干預(yù)等密切相關(guān)。葉酸缺乏、貧血也和靜脈竇血栓形成的密切相關(guān)[30]。另外，高同型半胱氨酸(Hcy)也是CVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，Hcy是一種可破壞內(nèi)皮細(xì)胞的氨基酸，其升高與靜脈血栓形成相關(guān)[17]。也有研究報(bào)道BMI>30 kg/m2也增加了CVT的風(fēng)險(xiǎn)，而且避孕藥會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大[31]。有相關(guān)研究報(bào)道新型冠狀病毒肺炎的患者出現(xiàn)顱內(nèi)靜脈竇血栓的情況，其機(jī)制現(xiàn)未完全明確，目前認(rèn)為與COVID-19感染后的炎癥反應(yīng)引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的高凝狀態(tài)相關(guān)[32]，而且COVID-19本身也具有促凝血效應(yīng)[32]。

2 早期診斷

CVT最常見的臨床癥狀及體征是頭痛，伴有或不伴惡心、嘔吐，也有患者發(fā)生癲癇，視力障礙以及其他局灶性神經(jīng)功能缺損[33]。一旦考慮到有CVT的可能性，需立即行影像學(xué)檢查。核磁共振靜脈成像(MRV)診斷CVT的敏感性及特異性較高，且無(wú)CT靜脈成像(CTV)的輻射性，對(duì)比劑安全性較好，對(duì)于圍生期尤其是妊娠期的患者是相對(duì)安全的檢查，也是診斷CVT的主要影像學(xué)方法[1]。對(duì)于還未進(jìn)行影像學(xué)檢查的可疑患者可以通過(guò)檢測(cè)D-二聚體做出初步診斷，但D-二聚體存在假陰性的可能[34]，需結(jié)合癥狀及病史盡快做出診斷。

3 治療現(xiàn)狀

研究表明在治療期間表現(xiàn)出來(lái)的臨床癥狀對(duì)妊娠或者產(chǎn)后的靜脈竇血栓的臨床預(yù)后很有預(yù)測(cè)性，因此應(yīng)該在治療惡化前采取措施[13]。

CVT 患者的治療包括針對(duì)病因的治療、抗凝、預(yù)防反復(fù)癲癇發(fā)作、大面積靜脈梗死/出血并發(fā)疝的減壓手術(shù)[33]。一般來(lái)講，針對(duì)顱內(nèi)靜脈血栓的治療手段主要為抗凝、溶栓以及血管內(nèi)治療，但對(duì)于圍生期，尤其是妊娠期CVT的患者而言，治療手段的選擇需考慮到母體及胎兒兩個(gè)方面。

3.1 抗凝治療 抗凝治療可使CVT死亡或致殘的絕對(duì)危險(xiǎn)率下降13%，相對(duì)危險(xiǎn)率減少54%[35]。對(duì)于有血栓形成因素、靜脈血栓病史以及特異性不良妊娠結(jié)局的患者需要在妊娠期間進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療；既往有血栓栓塞病史，則需要在產(chǎn)褥期也要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療；對(duì)于沒有血栓形成因素、靜脈血栓病史以及特異性不良妊娠結(jié)局的患者，可以不用產(chǎn)前抗凝治療[36]。據(jù)報(bào)道每年有10%抗凝血酶缺乏的靜脈血栓患者復(fù)發(fā)，所以抗凝血酶缺乏患者也需要長(zhǎng)期抗凝預(yù)防[37]。

華法林抗凝是顱內(nèi)靜脈血栓形成的一線用藥，其作為維生素K拮抗劑不僅阻斷了血栓的過(guò)程，而且激發(fā)了內(nèi)源性抗凝系統(tǒng)。但華法林可通過(guò)胎盤導(dǎo)致胎兒畸形、胎兒死亡和胎兒出血等情況[38]，所以通常不用于妊娠期間靜脈血栓的抗凝治療。在大型Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，直接口服抗凝劑比維生素K拮抗劑的有效性及安全性更高[39]，但對(duì)于有遺傳或獲得性易栓傾向的CVT患者來(lái)說(shuō)，口服抗凝藥物的效果仍存在爭(zhēng)議[39]。由于沒有足夠的研究數(shù)據(jù)支持，一些新型的抗凝藥也不能用于妊娠期間的抗凝，如凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和Ⅹa因子抑制劑利伐沙班[40]。相對(duì)而言，低分子肝素是一個(gè)較好的選擇。低分子肝素不通過(guò)胎盤，其主要的副作用是出血、骨質(zhì)疏松癥以及肝素相關(guān)的血小板減少[41]。據(jù)報(bào)道，在使用低分子肝素的妊娠婦女中出血并不常見[42]。

3.2 溶栓治療 基于妊娠期間顱內(nèi)靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素來(lái)講，溶栓藥物也是一個(gè)可以考慮的選擇。據(jù)報(bào)道孕婦溶栓的并發(fā)癥并不比非妊娠患者的并發(fā)癥多[43]，但妊娠患者溶栓藥物的具體應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

3.3 血管內(nèi)治療 血管內(nèi)治療對(duì)于血栓形成患者的預(yù)后改善明顯，但對(duì)于圍生期CVT患者的預(yù)后及功能改善是否有效目前尚無(wú)定論。Ahmed等的研究表明血管內(nèi)治療，尤其對(duì)于有栓子的患者，機(jī)械血栓切除術(shù)比起抗凝藥物既安全又有效[13]。但Coutinho等的試驗(yàn)表明，標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療的血管內(nèi)治療并不能改善妊娠CVT患者的功能結(jié)果[44]。

3.4 并發(fā)癥的治療 對(duì)于并發(fā)癲癇的妊娠期CVT患者而言，其治療取決于多種因素，比如妊娠狀態(tài)、病因和相關(guān)的并發(fā)癥等，但總體來(lái)講，反復(fù)發(fā)作的癲癇發(fā)作會(huì)對(duì)母親和胎兒造成重大危險(xiǎn)，所以對(duì)于難治性癲癇的妊娠患者終止妊娠是較好的選擇[45]。硫酸鎂是妊娠期子癇的首選治療方法，但大約10% 的子癇患者在給予硫酸鎂后仍有癲癇發(fā)作，這種情況下可應(yīng)用麻醉藥如異丙酚[45，46]。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生腦疝的CVT患者，開顱減壓術(shù)對(duì)患者的病死率及神經(jīng)功能有很大的改善[45]。

當(dāng)然，對(duì)于有靜脈血栓形成病史、中晚期妊娠期胎兒死亡、早期宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、早發(fā)嚴(yán)重子癇前期等情況的患者應(yīng)該在妊娠或者計(jì)劃懷孕時(shí)做血栓相關(guān)的檢查[36]，盡早預(yù)防有助于降低再發(fā)CVT的風(fēng)險(xiǎn)。

4 總 結(jié)

圍生期CVT患者不僅受到遺傳因素的影響、而且由于圍生期特殊的生理狀態(tài)等因素，且疾病與妊娠母體相互影響，使得母體及胎兒受到嚴(yán)重?fù)p害。研究表明，妊娠相關(guān)CVT患者較好的預(yù)后與不累及乙狀竇、低昏迷程度相關(guān)[47]，有血栓形成遺傳因素的患者不良妊娠結(jié)局的可能性更大[36]。但圍生期CVT在恰當(dāng)?shù)奶幚硐率强梢杂辛己玫念A(yù)后及功能改善的，有1/3的CVT昏迷患者經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)奶幚砜梢曰具_(dá)到完全康復(fù)[33]。目前對(duì)于圍生期CVT患者的治療研究較少，仍需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)確定具體的治療方針，以使母體及胎兒獲得良好預(yù)后。