前驅期帕金森病臨床表現概述

姜林秀綜述， 田玉玲審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大世界神經退行性疾病，其病理生理學特點是黑質多巴胺能神經元受損，以及存活的神經元內含有異常磷酸化的α-突觸核蛋白的包涵體[1]。2003年，Braak H和他的同事提出了PD的病理分期，該分期認為病理性突觸核蛋白可以像朊蛋白一樣不斷侵犯鄰近的正常組織[2]。這就意味著在運動癥狀出現前幾年就存在著廣泛的非運動癥狀，即外周自主神經參與了早期帕金森病的發展[2]。目前，帕金森病(PD)的診斷以臨床標準為基礎，要求存在運動遲緩，同時至少還有一種運動癥狀，如震顫、僵硬或姿勢不穩[1]。自患者出現第一個帕金森病的非運動癥狀到符合當前PD診斷標準這一潛伏期可從5 y至20 y不等，稱為PD的前驅期[3]。在這一階段，患者已經出現PD的神經退行性癥狀或體征，但尚不符合當前的診斷標準。因此，這一階段往往容易被忽略或誤診，但這一時期為早期診斷、病理生理研究以及疾病改良治療提供了機會，從而可能減緩或預防帕金森病運動癥狀的發生[4，5]。近年來，關于早期PD的研究不斷深入，包括臨床運動和非運動癥狀、液體及組織等生物標記物、遺傳易感性因素和神經影像學成像等。本文將對前驅期帕金森病的臨床表現、輔助檢查及生物標志物等做一綜述，以加深對其理解，這將有助于帕金森病的早期診斷及改良治療從而減緩PD臨床后期所造成的照料者負擔。

1 臨床表現

1.1 非運動癥狀 盡管1817年，James已經強調了PD早期階段的非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，但直到90年代末，隨著其臨床相關性不斷擴大以及病理生理機制進一步明確，NMS才進一步引起人們的興趣[6]。在最近的一項關于前驅期PD的非運動癥狀研究中表明有90.3%(共納入154例前驅期PD患者)的患者存在早期非運動癥狀，并且存在明顯的性別差異：男性患者主要表現為性功能減退、健忘及夢境重演；女性則主要為體重減輕及焦慮[7]。

1.1.1 嗅覺減退 嗅覺減退往往是前驅期帕金森病最早出現的非運動癥狀之一。大約80%的PD患者均會出現早期嗅覺減退，這也從側面證實了Braak H提出的關于早期嗅球出現路易小體(Lewy小體)的假說(Braak 1期)[8]，因此有研究認為嗅覺障礙可作為帕金森病早期篩查和診斷的依據[9]。在一項大型人群前瞻性研究——檀香山亞洲老齡化研究(HAAS)中證實嗅覺障礙會增加罹患PD的風險，這一標記物在特發性快速眼動期睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)患者中可以更早(5 y甚至更長時間)預測路易體譜系疾病的發生[10，11]。此外，有一些研究認為嗅覺減退可能會發生變化，甚至恢復正常。綜上所述，嗅覺減退是前驅期帕金森病重要的臨表現之一，但對其進行持續的重新評估也是十分必要的。

1.1.2 便秘 便秘是帕金森病非運動癥狀中被研究最多的癥狀之一，并且普遍存在于前驅期PD患者中，其中以女性和老年患者居多。檀香山亞洲老齡化研究(HAAS)是最早報道便秘與帕金森病間風險相關性的研究之一，其隨訪人群長達24 y以上，發現在診斷為帕金森病前平均12 y即存在便秘，即便秘與未來患帕金森病的風險高度相關[12]。這一相關性同樣在其他研究中得到證實，在一篇Meta分析中表明：與沒有便秘的人相比，便秘患者罹患PD的風險增加了2.27倍，并且這種高風險在診斷前10 y至20 y持續存在[13]。甚至確診PD前20 y便可在整個胃腸道中檢測到病理性α-突觸核蛋白包涵體的沉積，同時，這也進一步支持了Braak H提出的分期模型(Braak 1期)[14]。故而，便秘可能是最早識別前驅期帕金森病的癥狀之一。并且，便秘被納入了兩個帕金森病前驅診斷的研究標準，作為未來帕金森病發展的危險因素之一。

1.1.3 快速眼動睡眠行為障礙 快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是一種以肌肉張力喪失和夢境行為異常為特征的異常睡眠狀態，從而導致不良夢境及劇烈運動表現[15]。雖然RBD是PD常見的非運動癥狀之一，但由于患者處于睡眠狀態或者對該癥狀認識不足，因此患者常常不清楚自己的癥狀，故而對其床伴的問診顯得尤為重要，甚至可行多導睡眠監測以獲得更為客觀的證據。RBD可分為特發性(iRBD)和繼發性RBD。iRBD近年來受到越來越多的關注，并且認為iRBD是神經退行性疾病發生的前兆，包括帕金森病，多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)和路易體癡呆(dementia Lewy bodies，DLB)[16]。Vilas等在9例iRBD患者中檢測到其中8例患者存在a-突觸核蛋白聚集體[17]。同時，另一項研究表明，94%的RBD患者(伴有或不伴有神經退行性疾病)的大腦中均存在a-突觸核蛋白沉積[18]。以上研究均證實了RBD的發生與a-突觸核蛋白沉積有密切關系。隨著對PD與RBD研究的不斷深入，不少學者認為RBD患者更多表現為強直-少動型，并且伴有更為嚴重的NMS，甚至，RBD與PD間隔時間越短認知功能可能越差[18]。經多導睡眠圖(polysomnogram，PSG)證實的RBD與其他前驅期表現(如嗅覺喪失和便秘)相比具有更強的預測力和特異性[9]。因此，RBD可作為前驅期帕金森病最強的特征性表現，并且可能成為預測疾病嚴重程度的潛在臨床癥狀。

1.1.4 焦慮與抑郁 焦慮與抑郁是帕金森病診斷前后十分常見的癥狀。研究表明，在PD診斷前，焦慮在病例組與對照組的發生率分別為19%和11%，抑郁分別為23%和15%[19]。抑郁發生的潛在機制可能是多種神經遞質功能障礙引起的，包括多巴胺(黑質神經元)、5-羥色胺(中縫核)和去甲腎上腺素(藍斑)。這意味著中縫核和藍斑在Braak 2期受累，即表明抑郁是PD前驅癥狀，可能在運動癥狀出現前20 y便已存在。抑郁癥狀會影響PD患者的生活質量，包括加重其運動癥狀、加速疾病進展甚至影響其認知功能等，故而早期應通過量表進行篩查并長期隨訪陽性患者，必要時給予患者對應治療，以提高其生活質量，甚至預防不良事件的發生[20]。并且，焦慮與抑郁會與帕金森病的運動癥狀相互促進，導致疾病的運動癥狀進一步加重。因此，早期識別這一非運動癥狀是十分重要的。

1.1.5 日間過度嗜睡 日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)是指日間覺醒期間無法維持清醒和警覺狀態，導致在不恰當的時間出現無法控制的或無意識的睡眠狀態[21]。根據Braak假說，在PD的運動前階段已經出現了腦干及中腦等的結構變化，這提出了不同的睡眠障礙可能在疾病早期就已經出現的假設[22]。EDS可以通過Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)進行診斷。在一項縱向研究中表明，白天存在難以抑制困倦的人，未來患帕金森病的相對風險達3倍以上[23]。同時，EDS的發生率會在PD確診前5 y內有所升高，甚至與疾病的進展相關[24]。另有研究認為EDS與iRBD密切相關，并且是iRBD患者較早轉換為帕金森病的風險因素[25]。因此，EDS可能是PD的一個獨立前驅癥狀。

1.1.6 勃起功能障礙 勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)屬于自主神經功能障礙其中之一，是一種自主性癥狀，很少有研究記錄其在PD中發生的相關方面。有兩項研究評估了勃起功能障礙作為PD前驅癥狀的標志：這兩項研究均認為ED會增加罹患PD的風險，但相對風險有所差異，分別為3.8與1，17[24，26]。并且，ED不僅僅存在于PD患者中，而在老年男性中普遍存在，因此，其作為PD的前驅癥狀特異性較低。但由于勃起功能障礙可通過問卷調查獲得，因此也可作為一種篩查手段。

1.1.7 排尿功能障礙 有兩項病例回顧研究發現，存在排尿功能障礙主訴的患者后期發生PD的風險更高，其中一項研究的相對風險為2.3[27]，另一項研究的優勢比為1.9[28]。但由于年齡較大的患者存在前列腺肥大及壓力性尿失禁，導致泌尿系功能障礙在男性與女性中都比較常見，故而尿功能障礙作為前驅帕金森病的特異性較低。但其與ED相似可作一種早期篩查。此外，在近期一項關于PD前驅期非運動癥狀的研究中認為前驅胃腸道癥狀和泌尿癥狀與姿勢步態異常型(postural instability/gait difficulty，PIGD)表型顯著相關[7]。

1.1.8 體位性低血壓 體位性低血壓(orthostatic hypotension，OH)是神經內科一種常見的癥狀，其原因可為神經源性的，稱為神經源性體位性低血壓(neurogenic OH，nOH)，也可為非神經源性所致。神經源性體位性低血壓是由于自主神經系統受損所致，可經過臨床綜合評估后，再通過對臥立位血壓下降的定量評估進行確認。另外，有研究報道體位性低血壓是PD和MSA患者進展性殘疾和死亡的重要危險因素[29]。現MDS研究標準認為nOH是前驅PD的重要特征之一[9]。

1.2 運動癥狀 帕金森病是一種緩慢進展的疾病，診斷時必須達到“閾值”才可，那么在診斷PD之前，必然存在輕微的運動癥狀。足球運動員Ray K便是一個很好的例子，其在1992年被診斷為PD，但在明確診斷前14 y他已經存在單側手臂的擺臂減少。故而，評估前驅帕金森病的輕微運動改變也是十分必要的。

有研究報告PD診斷前的統一帕金森病評定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)評分已經存在異常。首先出現的是面部表情和聲音的改變，其次是僵硬、步態異常、肢體運動遲緩，最后是震顫[30]。除了臨床上常用的半定量工具(UPDRS)，定量運動評估工具也逐步應用于輕微運動癥狀的評估，甚至可以更早的預測PD的發生。Darweesh 等進行了步態定量分析預測帕金森病的研究，其中指出，步態障礙在PD診斷前4 y就已經存在，并可作為轉化為臨床帕金森病的潛在預測因素[31]。同時，在診斷PD前的8.2～8.6 y，關于手部速度的相關評分也已經偏離了正常值[32]。并且，在iRBD的患者中，UPDRS評分較高也與帕金森病風險增加明顯相關[30]。雖然UPDRS評分可因帕金森病前驅癥狀以外的原因而升高，但這些評分對PD的預測價值高于大多數非運動癥狀[33]。現在關于PD定量化測量設備，如可穿戴設備等越來越受到更多人的關注，發掘或證實前驅期輕微運動癥狀令人期待。

1.3 液體及組織生物分子標志物 在PD診斷前階段，除了運動和非運動癥狀外，體液也常被認為是PD早期潛在的生物標志物。因此，與α-突觸核蛋白聚集相關的生物標志物可能有助于早期PD的診斷。在外周組織及體液中均可檢測到α-突觸核蛋白的聚集，包括腦脊液、血液、胃腸道及皮膚等中均可檢測不同的生物標志物。

1.3.1 腦脊液 神經突觸中異常α-核蛋白的聚集在帕金森病的病理生理機制中起著重要作用。而α-突觸核蛋白的表達形式主要有兩種：一種在神經元中主要以胞漿蛋白的形式表達，另一種則以寡聚磷酸化形式表達。由于其表達方式使其可進入細胞外間隙，故而可在腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中檢測到α-突觸核蛋白[34]。但關于腦脊液中突觸核蛋白表達的高低卻有截然相反的結果[35，36]。而Mollenhauer最近利用帕金森病進展期標志物(PPMI)數據庫中CSF的數據進行了一項關于腦脊液α-突觸核蛋白的長達36 m的縱向研究展現出令人興奮的結果，該研究表明α-突觸核蛋白在疾病早期降低，甚至先于PD的運動癥狀，而其降低則與疾病進展無關，因此不能反映正在進行的多巴胺能神經退行性變[37]。

同血液一樣，腦脊液中也存在DJ-1蛋白。一項將PD患者與對照組(健康個體和阿爾茲海默病患者)進行比較的研究發現，腦脊液中DJ-1對PD的敏感性和特異性分別為90%和70%[38]。但這一標志物尚未在PD前驅期進行大規模研究，因此腦脊液代謝組學也是一個有前途的領域。

與此同時，神經絲輕鏈(neurofilament light chain protein，NFL)在PD前驅期的研究中也受到越來越多人的關注。在最近的一篇研究中，Oosterweld等發現腦脊液和血清中NFL水平與腦脊液α-突觸核蛋白種類在不同神經退行性疾病中水平不同，可作為鑒別帕金森病與其他對照組的生物標志物[39]。

1.3.2 血液 血漿中同樣存在α-突觸核蛋白水平的改變，有研究發現，與對照組相比，PD患者血漿α-突觸核蛋白水平升高，其敏感性為53%，特異性86%，而此項結果卻未能在同一研究隊列中得到驗證，這可能與測定技術有很大關系[38]。

血尿酸，在數十年前的研究中就已經發現PD患者的血尿酸水平低于對照組，并且與PD發病風險和PD疾病進展呈負相關[38]。在后期的大型前瞻性研究中同樣證實男性低尿酸水平與帕金森病的高風險相關[40]，并且被列入了MDS前驅帕金森病研究標準的風險標志物之一[41]。

血液或腦脊液生物標志物尚未達到足夠的敏感性或特異性，甚至未被廣泛接受作為臨床PD的診斷標志物，該領域仍值得廣泛探索并進行大規模人群前瞻性研究，為PD的早期診斷提供更有價值的線索。

1.3.3 胃腸道、皮膚、下頜下腺 雖然帕金森病需要通過尸檢來明確診斷，但越來越多的證據表明，某些病例可以通過對外周組織活檢來診斷。2016年丹麥的一項病理研究發現，在活檢后平均7 y發展為PD的患者中，胃腸道標本提示有更多的α-突觸核蛋白的沉積[42]。在PD患者的尸檢中發現下頜下腺中α-突觸核蛋白聚集量最高，其次依次為食管下段、胃、小腸、結腸和直腸[43]。在兩項臨床研究和最近的一項關于PD患者的下頜下腺活檢研究中表明，正常對照組中α-突觸核蛋白的染色陽性率較低，這表明此項標記物可能具有良好的特異性[44]。在過去的一年多里，同樣成功地在三個iRBD隊列患者的皮膚活檢中檢測到了病理性突觸核蛋白的沉積[45]。皮膚組織容易獲得，風險很低，目前研究已經表現出令人振奮的結果。

總而言之，通過外周組織活檢來明確前驅期PD診斷的研究不斷進展，并展露出一定的特異性，表明外周組織活檢作為前驅PD診斷的生物標志物具有其預測價值。但由于活檢部位、手段及方法的限制導致研究結果表現出一定的差異性，故而大規模的隊列研究仍是十分重要的。

1.4 遺傳標志物 隨著基因檢測技術的不斷進步與成熟，大量研究證實遺傳因素在帕金森病的發病機制中起著重要作用。PD按遺傳方式可分為家族性與散發性，其中散發性發病比較常見。PD常見的單基因突變包括：SNCA、LRRK2及VPS35基因的常染色體顯性突變和Parkin及PINK1基因的常染色體隱性突變。由于攜帶LRRK2基因突變的患者起病年齡較晚，故而其在前驅期帕金森病的相關研究中具有重要意義。

富亮氨酸重復序列激酶2(LRRK2)基因在猶太人種和阿拉伯人種中突變頻率較高，但在中國人群中比較少見。在該基因的不同突變中，G2019S是世界上最常見的突變，占散發性帕金森病患者的1%，占家族性帕金森病患者的4%[46]。LRRK2連鎖帕金森病(LRRK2-PD)呈常染色體顯性不完全外顯性遺傳，在80歲時，G2019S的外顯率在30%到80%之間[47]。不同的研究表明在LRRK2 G2019S病例中從無癥狀攜帶者至發病的累積風險不同，這一現象的出現與年齡顯著相關[46]。同時，LRRK2-PD患者的臨床運動癥狀很難與特發性PD患者區分，并且目前還沒有敏感的檢測方法可以確定哪一類人更容易患上這種疾病[5]。但由于LRRK2-PD的臨床表現特征，其仍可作為研究前驅前帕金森病的高風險隊列。

葡萄糖腦苷酶(GBA)的雜合及純合突變與PD的發病顯著相關，其可使患PD的風險增加20～30倍[48]，并且這種突變的外顯率似乎很高。GBA突變攜帶者患帕金森病的風險可能會隨著年齡的增長而增加，據相關文獻報道，在60歲時其患PD的發病率為13.7%，80歲時為29.7%[48]，因此確定該人群中PD表達的個體風險對早期帕金森病的診治具有重要價值。

1.5 影像學檢查

1.5.1 黑質超聲 在帕金森病中，黑質(substantia nigra，SN)在經顱多普勒超聲(transcranial sonography，TCS)中呈異常高回聲，且黑質回聲信號不會隨著疾病進展而發展，因此被認為是一種PD風險標記物。雖然目前SN高回聲的病理生理學基礎尚不完全清楚，但相關組織學研究表明，這一現象與鐵和鐵蛋白含量以及神經黑色素減退與小膠質細胞的活化減少有關。據相關文獻報道，82%的PD患者均存在SN高回聲，而在健康對照組中則只有23%[49]。2013年Berg D和他的同事發現存在SN高回聲的人發生PD的相對風險(RR)是對照組的21倍[50]。在LRRK2基因隊列中，同樣發現了SN高回聲的高發生率[51]。且黑質超聲與其他影像學檢查相比具有簡易、成本低等優點，其作為前驅期的研究具有重要意義。

1.5.2 核磁共振成像 過去認為帕金森病患者的MRI表現不具有特征性，然而隨著技術的進步，核磁共振成像在PD的早期診斷中有了長足的發展。核磁共振敏感加權成像(SWI)利用組織間磁敏感率差異進而形成圖像對比，早期PD患者的SWI上存在“燕尾征”(即黑質小體-1高信號消失)，其診斷率可以達到96%[45]。這一結論在iRBD患者中得到了證實。一項前瞻性的隊列研究發現，在SWI上存在“燕尾征”的患者，經隨訪后發現有4例發展為PD，而掃描正常的7例患者無一人發展為PD，這證實了核磁共振成像作為PD早期影像學診斷的強大潛力[52]。神經黑色素主要存在于黑質和藍斑的神經元中，通過神經黑色素MRI可以發現，PD早期存在神經黑色素信號的丟失，并且其減低程度與疾病嚴重程度和運動評分有關，但這一指標作為早期診斷標準仍需要研究[53]。另外，擴散張量成像和靜息態功能成像均是十分有潛力的影像技術。

1.5.3 多巴胺能成像 正電子發射斷層掃描(PET)和單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)可以測量從黑質到紋狀體的多巴胺能神經支配。在診斷PD時，可以看到殼核的多巴胺能神經支配減少了30～60%，這意味著在達到PD診斷標準前即帕金森病前驅期應該存在較為輕微的損失[54]。 Iranzo A和他的同事在2010年首次提出多巴胺能成像可以作為一種神經影像標志物來預測帕金森病，其通過iRBD隊列研究證明了這一觀點[55]。同時，這一結論也在另一個RBD隊列中得到了證實[45]。在帕金森高危綜合征研究(PARS)中，通過對嗅覺減退患者進行多巴胺能SPECT掃描發現其中有21例患者(13.8%)結果異常，4 y后，有14例患者轉化為PD(67%)，而掃描結果正常的患者中只有3例(2.8%)轉化為PD。到目前為止，根據PARS研究的估計，多巴胺PET/SPECT技術是最有價值的神經成像檢查(相對風險=17)，其對前驅PD的預測價值僅次于RBD[54]。

多巴胺能成像技術可能會被包括在未來的神經保護試驗中，一旦神經保護性治療變得可行，它可能會成為尋找前驅PD患者的客觀證據。

2 總 結

前驅期帕金森病的生物標志物已經被廣泛研究，并且被認為是早期診斷PD的高風險標志。近年來越來越多的生物標志物被不斷的提出和證實，且各種標志物具有其獨特地預測的能力和提前期，這為早期帕金森病的識別與神經保護治療帶來了新的希望。目前大部分非運動癥狀已經被證實與PD的發病高風險相關，甚至與不同的臨床表型密切相關，但關于影像學、基因以及其他體液標志物的領域還需要廣泛和深入的探索。各種標志物在不同的研究中往往表現為不同的準確性，這就給了我們很大的啟示：研究隊列的選擇，標本的采集，客觀定量的測量標準對診斷準確性極其重要。