陣發性交感神經過度興奮綜合征診斷及治療進展

王玉明綜述， 陳艷蘭審校

陣發性交感神經過度興奮綜合征(paroxysmalsympathetic hyperactivity，PSH)，是一種嚴重的臨床癥候群，又稱為自主神經功能障礙綜合征、間腦發作、交感風暴、自主神經風暴、溫熱植物神經失調等，可由多種顱腦損傷所致，臨床以發作性交感神經過度活躍(發熱、呼吸頻率增快、心率增快、血壓升高、出汗等)伴姿勢或肌張力障礙為特征[1，2]，一般可持續數周或數月不等。PSH目前沒有統一的診斷標準及指南規范，即使是高年資神經科醫師亦有可能誤診、漏診，常誤診為惡性綜合征、血清素綜合征、癲癇全面性發作、嚴重感染、中樞性高熱等，進而可能采取不恰當的治療措施，導致不良的預后結局[3]。同時PSH是繼發腦損傷的潛在高危因素之一，增加患者的病死率[4]，因此早期識別、診斷及治療尤為重要。本研究對PSH近年文獻進行復習總結，主要論述PSH的病因、機制、診斷標準、治療方法等，以期為臨床工作中此類疾病的診斷、治療提供借鑒或參考，使患者獲益。

1 病因及發病機制

PSH的病因復雜多樣，主要見于顱腦外傷[1，5]，約占1/3以上，最常見于年輕昏迷的重型顱腦創傷患者[1]，其次可發生于非創傷性顱腦疾患如腦卒中、缺氧性顱腦損傷、中毒性腦病、顱內感染、顱內腫瘤、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎等[6]，也見于無明顯器質性腦損害的疾患，如嚴重燒傷、水電解質酸堿失衡、壞死性筋膜炎[7，8]以及睡眠剝奪[9]等。關于產生PSH的病理生理機制目前尚有爭議，存在多種學說，如失聯學說、神經內分泌假說和癲癇假說等[6]。傳統的失聯學說認為，PSH可能是交感神經興奮中樞失去更高級中樞如皮質或皮質下結構控制后的釋放現象[10，11]，但該理論無法完全解釋PSH的臨床表現。目前較認可的是興奮-抑制率模型學說，該理論提出間腦和腦干存在脊髓傳入抑制中樞，當其受損時，交感神經興奮中樞興奮性及敏感性增強，微小刺激(非傷害性，如小便、翻身、吸痰等)或傷害性刺激均可導致PSH發生[12，13]。有研究認為年齡較輕、腦室周圍損傷、彌漫性軸索損傷、修改版昏迷恢復量表(Coma Recovery Scale-revised，CRS-R)評分較低、氣管切開術等是發生PSH的獨立危險因素[12，14]。

2 臨床表現

有研究報道PSH患者以男性居多[15]，多見于腦損傷后24 h內至數周[4]，也可發生在腦損傷后7 d至5 y[12]，其臨床表現形式多樣，主要為發作性的運動癥狀和交感神經過度興奮癥狀，可同時出現，亦可單獨出現。運動癥狀主要表現為去皮質強直或去腦強直、肌陣攣、肌痙攣、姿勢或肌張力障礙等。交感神經過度興奮癥狀則主要表現為瞳孔散大、躁動不安、高熱、大汗、心率及呼吸增快、血壓升高等，有文獻報道高達98%的PSH患者心率增快，少于40%的患者出現姿勢或肌張力障礙，發汗、呼吸急促、血壓增高者超過71%[16]。但除此之外，也可伴有副交感神經過度興奮癥狀，如瞳孔縮小、流淚、體溫低于正常、心率及呼吸減慢、血壓下降、呃逆等；PSH一般發作1～3次/d，常突然發作，持續數分鐘至數小時不等，病程持續1～2 w或數月[10，17]。

3 診斷標準

由于PSH的臨床表現無特異性，且與多種神經系統疾病的肌肉過度運動及自主神經過度興奮的表現相似或重疊，目前亦缺乏特異性的輔助檢查及統一的診斷標準，故臨床診斷有一定困難[4，17]。自1929年Penfield首次報道繼發于顱腦外傷的PSH，至今共提出了9個診斷標準[10，18]，其中較認可的有2004年Blackman等[19]及2006年Fernandez-Ortega等[20]提出的診斷標準，但并未被廣泛采用。直到2014年Baguley等[21]提出了PSH評估量表(paroxysmal sympathetichyperactivity assessment measure，PSH-AM)，則較為公認，臨床上使用較多。PSH-AM包括臨床特征評分(clinical feature scale，CFS)、診斷可能性評估工具(diagnosis likelihood tool，DLT)兩個模塊，據此進行綜合評定。其中CFS(見表1)根據患者臨床癥狀嚴重程度分為：無(0)、輕度(1～6)、中度(7～12)、重度(≥13)；DLT則列出了11個診斷分項，每符合一項計1分，分別為：①癥狀同時發生；②癥狀可由輕微刺激誘發；③癥狀發生在腦損傷兩周后；④獲得性腦損傷病史；⑤發作具有突發性；⑥發作≥2次/d；⑦發作期無副交感神經興奮癥狀；⑧臨床表現出現3 d及以上；⑨使用交感神經抑制藥物治療有效；⑩其他鑒別診斷治療無效；排除其它原因。總分=CFS+ DLT，依據不同的分值來判定診斷PSH的可能性，分為：很可能診斷(≥17分)、可能診斷(8～16分)、不能診斷(<8分)。PSH-AM的出現，對PSH的診斷標準起到了量化作用，但CFS亦存在明顯的不足，例如對于嚴重躁動的患者，其體溫、血壓等指標無法作出準確的評分；同時該評分特異性相對較低，一項回顧性研究[22]認為，PSH-AM的敏感性為94%，特異性為35%。因此，PSH的診斷標準仍須進一步完善和規范，以更好地指導臨床工作。

表1 PSH臨床特征評分量表(clinical feature scale，CFS)

4 治療措施

PSH發作的治療主要是對癥支持及病因治療，即一般治療、藥物治療和特殊治療，治療目標是消除病因或誘因，控制癥狀，減少交感神經過度興奮導致的并發癥，以改善預后。

4.1 一般治療 包括吸氧、物理降溫、營養支持、維持水電解質酸堿平衡[17]等，可促進患者恢復，減少相關并發癥，如肌萎縮、脫水等。

4.2 藥物治療 相關藥物的作用靶點包括β-腎上腺素能受體、阿片受體、鈣離子通道、多巴胺D2受體、GABA-A/B受體等，藥理機制則包括：(1)抑制傳入感覺通路的超敏化反應；(2)抑制中樞交感神經遞質的釋放；(3)阻斷終末靶器官的生物效應。①非選擇性β受體阻斷劑，常用普萘洛爾，對大部分患者有效(有禁忌證者除外，如合并支氣管哮喘、心源性休克等)，其脂溶性強，易透過血腦屏障，主要通過拮抗外周及中樞交感神經活性和兒茶酚胺類遞質，減少PSH發作頻率和降低高熱狀態所致腦損傷[18，23]。②阿片類受體激動劑，可抑制大腦皮質痛覺區，且可能對中樞交感神經有抑制作用，能降低血壓、減慢心率、降低呼吸頻率等，首選嗎啡，其次有芬太尼、美沙酮等。嗎啡能快速終止PSH發作[24]，但有劑量依耐性，部分患者需要的劑量較大[25]，且使用禁忌證較多，故臨床使用受到一定限制。③苯二氮卓類，主要作用于中樞神經系統GABA-A受體，通過肌松、鎮靜、催眠和抗驚厥等作用控制PSH發作，相關藥物有咪達唑侖、勞拉西泮和地西泮等，多與其他藥物聯合使用，PSH控制后，逐漸減停，突然撤藥則可能致病情惡化或癲癇發作。④γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，主要通過激動GABA-B受體，抑制興奮性氨基酸釋放而發揮作用，臨床常用藥物為巴氯芬、替扎尼定，可降低體溫、松弛肌肉張力。部分研究報道口服巴氯芬治療PSH無效[26]，但有研究[27]表明鞘內泵入巴氯芬對常規藥物治療無效的PSH患者具有良好效果。⑤α2受體激動劑，通過激活中樞交感神經的突觸前膜α2受體而發揮作用，減少去甲腎上腺素釋放，起到降低血壓，同時有一定的鎮痛、鎮靜作用，目前主要有右美托咪啶、可樂定。有研究[28]表明，右美托咪啶優于咪達唑侖，具有更可控的鎮靜效果和安全性。另有報道[29]，右美托咪啶對中樞迷走神經亦可能具有直接興奮作用。⑥鈣通道受體阻滯劑，主要通過阻滯鈣離子通道，抑制中樞神經系統及脊髓后角灰質神經遞質的釋放而發揮作用，常用藥物為加巴噴丁，有報道[30]，加巴噴丁聯合胍法辛治療PSH效果較好，可能是治療PSH的一種選擇。⑦多巴胺D2受體激動劑，其機制可能是選擇性激動多巴胺D2受體，進而抑制交感興奮，對改善肌張力障礙和降低中樞性高熱效果顯著。主要藥物為溴隱亭，但忌與H2受體阻滯劑、降壓藥等藥物合用。⑧肌松藥，能夠抑制肌漿網釋放Ca2+，有效緩解肌肉痙攣，主要藥物為丹曲林，但其具有呼吸抑制及肝毒性等不良反應[26]，應予謹慎使用，注意觀察。另須指出的是，氟哌啶醇、氯丙嗪等多巴胺受體阻斷劑不宜應用于PSH患者，因其具有潛在危害性，對病情控制無益。

4.3 特殊治療：(1)經皮迷走神經刺激術(transcutaneous vagus nerve stimulation，t-VNS)，可通過影響孤束核及中樞神經系統神經元電活動[31]，抑制交感興奮，有望成為治療PSH的方式之一，但仍須大樣本研究支持；(2)高壓氧治療可增加受損腦組織的氧供，有研究表明高壓氧對PSH的治療有效，但其效果是有限的[32]，故高壓氧作為一種治療措施，其療效仍需臨床研究進一步證實。同時考慮到PSH患者大多生活不能自理，仍需加強護理，采取適當的床旁康復訓練措施，以減少近期及遠期并發癥。

5 結 論

PSH是一種嚴重的臨床癥候群，其發病機制尚不明確，目前診斷主要依靠臨床表現，并排除其它導致類似癥狀的疾病。在臨床實踐中，對PSH認識不足，易造成漏診、誤診；該綜合征被識別得越晚，患者的預后也越差[13]。因此，有必要加強對PSH的認識，規范PSH的診療，及早識別、診斷和處理，有助于減少繼發損傷，對患者的康復具有重要意義[2]。今后可開展多中心的大樣本研究，以進一步探討PSH的發病機制，制定更適合臨床、更實用的診斷標準及治療方案。