不明原因栓塞性卒中的病因學及診治進展

韓榮榮綜述， 張愛梅審校

根據登記的相關研究顯示，缺血性卒中患者中約1/3為不明原因卒中即隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[1]。而CS是一個比較模糊的概念，可能是由于病因持續時間短暫或隱匿，不易被檢測到；也可能是由于臨床醫生對疾病的認識不夠全面或檢查手段不成熟，導致目前無法發現病因。隨著診斷技術的不斷演變和對卒中病因學的深入研究，雖然CS的比例在逐年下降，但仍然有一部分患者經標準評估后依然不能明確卒中病因，因此針對CS患者的二級預防無法展開。2014年國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組Robert Hart及其同事提出了關于CS二級預防的新想法，首次提出了不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undetermined source，ESUS)的概念[1]，用于描述經過完整血管檢查后不伴近端50%以上動脈狹窄或高危心源性栓塞或其他已知病因的非腔隙性梗死。本文對ESUS的流行病學、臨床特征、病因學及其診治研究進展進行綜述，以增進臨床醫師對其了解，及早發現卒中病因、及早防治。

1 ESUS的流行病學及臨床特征

1.1 ESUS的流行病學 自2014年引入ESUS概念以來，關于它的研究證據不斷增加。在急性缺血性卒中相關病因學研究報告中，ESUS涉及約17%的缺血性卒中患者，不同隊列中的發生率從1%到36%不等[2，3]。雅典卒中登記處在2735例缺血性卒中患者中發現了275例(10%)患者患有ESUS[4]。一項前瞻性ESUS全球登記研究數據顯示：從19個不同國家的19個卒中單元收集數據，2144例缺血性卒中患者中ESUS的發生率為16%(351/2144)[3]。九項研究的系統綜述報告了缺血性卒中患者中ESUS的發生率為9%～25%，平均為17%[2]。國內關于ESUS的相關研究報道較少，上海市第一人民醫院一項關于ESUS的小樣本研究數據顯示ESUS在缺血性卒中的比例為23.2%(83/358)[5]。不同國家或地區之間ESUS發生率的差異性很大程度上與對卒中病因學的研究程度和所研究的卒中人群的年齡密切相關。

1.2 ESUS的臨床特征 大多數ESUS在影像學上符合栓塞的表現，發病方式與心源性腦卒中類似，卒中癥狀在發病后很快達到高峰。與非ESUS的患者相比，ESUS患者通常更年輕、神經系統癥狀較輕，傳統卒中危險因素(如高血壓、糖尿病、高脂血癥等)的發生率更低，遺留的功能缺損較輕，長期預后更好[6]。此外，ESUS患者卒中復發的風險也較高，在雅典卒中登記研究中觀察到的每年卒中復發率為4%至5%[4]。

2 ESUS的病因學研究進展

ESUS作為CS的一個亞組，無明確的病因，但在影像學上表現為栓塞性梗死，其代表了一個病因學異質性群體，即可能由各種潛在的血栓栓塞源引起。與ESUS相關的潛在栓塞源有很多，大致可分為以下潛在栓塞源：反常栓塞(卵圓孔未閉等)、亞臨床房顫、心臟血栓(房性心臟病、左心室疾病等)、非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊、癌癥相關栓子和其他罕見的栓塞機制[1，4，7]。

2.1 卵圓孔未閉與ESUS 先天性心肺血管發育異常導致的反常性栓塞是ESUS的常見病因。反常栓塞主要指來自靜脈系統或右心房的血凝塊或其他栓子，通過心臟內異常的動靜脈交通支(如卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損與肺動靜脈畸形，其中最常見的是卵圓孔未閉)從右心系統進入體循環，導致腦栓塞或心、腎及外周動脈的栓塞[8]。1877 年 Homma等[9]第一次報道了關于來自右心系統的栓子通過未閉的卵圓孔右向左分流進入體循環導致腦卒中死亡的病例。1985年 Nellessen等[10]首次用經食道超聲心動圖聲學造影(contrast transesophageal echocardiography，c-TEE)看到了卵圓孔處的騎跨血栓。此后有大量證據顯示PFO可以引起ESUS，且經過大量經胸超聲心動圖聲學造影(contrast-enhanced transthoracic echocardiography，c-TTE)和c-TEE研究證實。在正常人群中，PFO的檢出率為25%，而在ESUS人群中PFO的檢出率高達46%[11]。PFO患者發生腦卒中的風險和下列因素有關：PFO 的大小及缺損的程度、分流程度、房間隔膨出瘤、年齡、Valsalva 動作、長時間的飛機或汽車旅行、下肢或者骨盆的深靜脈血栓形成、肺栓塞、血液高凝狀態、有先兆的偏頭痛史、沒有高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙史等[12～15]。

超聲檢查是診斷PFO相關性卒中常用的檢查手段。主要包括經顱多普勒聲學造影(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)、c-TTE、c-TEE及心腔內超聲(intracardiac echocardiography，ICE)。2019年歐洲心臟病學會推薦PFO診斷優先使用c-TCD或c-TTE進行檢查，當以上兩種方法確認PFO存在時，使用c-TEE進行檢查提供明確的診斷或分級信息[16]。但c-TEE為半侵入性的檢查，部分患者無法耐受，并且檢查過程中對于麻醉有一定的要求。其他檢查方法還包括MR靜脈造影、心臟核磁共振檢查、事件相關電位P300檢測、耳部血氧飽和度測定、反常栓塞量表等。其中，反常栓塞量表是為了確定PFO與卒中的相關性，有研究發現該量表得分越高(危險因素少且年齡較小)，PFO導致卒中的可能性越大[17]。總之，在卵圓孔未閉的評價中，應以多種檢查方法結合為主，從而提高診斷的準確性。

2.2 亞臨床房顫與ESUS 心房顫動是常見的心律失常類型，亞臨床房顫指的是無典型臨床癥狀的心房顫動，由植入式心臟監護儀(implantable cardiac monitors，ICMs)記錄的髙心房率事件是其一種表現形式。在Active W研究[18]中，定義亞臨床房顫為心房率>190次/min，持續時間超過6 min，通過ICMs監測可在10.1%的無房顫的患者中檢測到亞臨床房顫。在平均隨訪2次中，這些亞臨床房顫導致缺血性卒中或全身性栓塞的風險增加(HR=2.49；P=0.007)。在卒中患者中由ICMs隨訪記錄到亞臨床房顫發生，說明亞臨床房顫與卒中之間存在一定程度的聯系。但在臨床上由于房顫發作后很快就恢復為竇性心律，所以往往卒中后即使對患者進行長時間的心律監測也無法檢測到房顫節律，因此臨床醫師常把這類卒中列為ESUS。

其實在ESUS的定義剛提出時，心房顫動就被認為可能是ESUS最重要的潛在機制[4]。雅典卒中登記處研究顯示：有10.9%的ESUS患者因卒中復發住院期間被診斷為房顫，18.2%的ESUS患者在隨訪期間重復心電圖后檢測到房顫[19]。CRYSTAL研究[20]是通過延長ESUS患者的心電監測時間來進行房顫評估的隨機臨床試驗，旨在比較ESUS患者隨機接受ICMs監測和標準護理監測的房顫的發生率。研究發現，在接受6 m的心電監測后房顫的檢出率，ICMs監測(8.9%)明顯高于對照組(1.4%)。經過3 y的隨訪，ICMs組的房顫檢出率增加到30.0%，而對照組僅為3.0%。在另一項薈萃分析中，24 h動態心電圖和>24 h心臟監測的ESUS后房顫的綜合檢出率分別為10.7%和14.7%[21]。這些數據很好地說明了持續至少24 h的體外心臟監測甚至ICMs對于房顫的檢測和ESUS的診斷至關重要。

2.3 房性心臟病與ESUS 心房疾病的標志物是缺血性卒中的重要危險因素，并已被用于定義一種新的臨床實體—房性心臟病。在2016年的房性心臟病的專家共識中，將房性心臟病定義為“心房的結構、收縮功能或電生理特征發生改變，并導致心房重構、傳導異常等相關臨床表現的一種疾病”[22]。根據相關學者建議，房性心臟病的相關標志物應包括以下幾個方面：左心房前后直徑增大、心電圖v1導聯P波終末電勢(P-wave terminal force in lead V1，PTFV1)增高、氨基末端腦鈉肽前體(N-Terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)升高、PR間期延長、陣發性室上性心動過速等[23～26]。房性心臟病患者由于其基質異常，容易引起血流動力學異常，導致血栓形成，故卒中可能是房性心臟病的并發癥之一。

CHS研究[27]分析了房性心臟病與卒中風險的關系，結果提示多種房性心臟病標志物的升高獨立于房顫與缺血性卒中發生風險相關，表明房性心臟病很可能是栓塞性卒中的潛在機制，尤其是ESUS。近期一項研究將房性心臟病定義為PTFV1>5000μV*ms或存在嚴重的左心房增大，其結果顯示約26.6%的 ESUS患者存在房性心臟病，且顯著高于其他非栓塞性卒中[28]。故房性心臟病被認為是ESUS的一種潛在機制。

2.4 非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊與ESUS 根據卒中病因學分類系統，一般認為動脈粥樣硬化斑塊只有在引起>50%的動脈管腔狹窄時才被認為是致病性的。這種診斷標準忽略了未引起明顯動脈管腔狹窄，即非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊的栓塞潛力。非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊可發展為斑塊內出血、纖維帽破裂、富含脂質的核心或潰瘍，這些都可導致局部血栓形成和遠端栓塞[29，30]。最近的幾項研究評估了ESUS患者非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊的病因學作用。一項來自中國ESUS隊列研究顯示，69%的ESUS患者患有非狹窄性頸內動脈粥樣硬化斑塊，卒中同側非狹窄性頸內動脈粥樣硬化斑塊出現的頻率明顯高于卒中對側，但這種不平衡在因小血管疾病引起的卒中患者中未見[31]。在其他幾項相關研究中，非狹窄性頸內動脈粥樣硬化斑塊在符合條件的ESUS患者的同側比對側更常見[32～34]。這些研究發現均支持非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊在ESUS中的潛在病因作用，只是由于未引起明顯的動脈管腔狹窄而未被重視。

2.5 主動脈弓粥樣硬化斑塊與ESUS 除了頸部動脈和顱內動脈的非狹窄性斑塊外，主動脈弓粥樣硬化斑塊和ESUS也存在關聯。對來自NAVIGATE ESUS研究的數據進行分組分析發現，在1382例接受經食道超聲心動圖檢查的ESUS患者中，有37%的患者發現了主動脈弓粥樣硬化斑塊[35]。且有研究發現，在既往卒中患者中，主動脈弓大斑塊(≥4 mm)的患者的復發卒中的風險，長期神經事件和死亡率始終是小斑塊(<4 mm)或無斑塊患者的2到4倍[36]。由此可見，主動脈粥樣硬化斑塊也是ESUS的潛在栓塞源，特別是當動脈粥樣硬化斑塊厚度≥4 mm時。

2.6 ESUS其他相關病因 一項日本卒中患者的前瞻性隊列研究顯示，在檢測到心肌梗死、左心室血栓和左心室功能不全的患者中，有29%的患者被歸類為ESUS[37]。雖然心肌梗死被認為是一個主要的心臟栓塞源，但未被識別的亞臨床心肌梗死至少占所有心肌梗死的三分之一，這些亞臨床心肌梗死可能是ESUS的另一個來源。左心室疾病和ESUS之間的聯系是基于幾種病理生理學紊亂，如低心輸出量、擴張的心室、收縮性差、內皮功能障礙等。最近對心力衰竭和竇性心律患者口服抗凝治療的隨機對照試驗進行薈萃分析顯示，與接受抗血小板治療或安慰劑治療的患者相比，接受抗凝治療的患者卒中風險大幅降低，這進一步支持了左心室疾病和ESUS之間的因果關系[38]。大約50%的癌癥相關卒中被認為是ESUS，其主要表現為在不同的血管區域發生多發性梗死，通常認為是由癌癥相關的高凝狀態引起的[39]。此外，ESUS的其他特殊原因可能包括非狹窄性動脈夾層、感染性或自身免疫性疾病相關的血管炎、高凝狀態(包括抗磷脂綜合征、血小板增多等)、可逆性血管收縮綜合征、遺傳性常染色體顯性遺傳性腦動脈病皮質下梗死和白質腦病(CADASIL)、乳酸酸中毒和卒中樣發作(MELAS)以及Fabry’s病[40]。

3 ESUS的臨床診斷

ESUS的臨床診斷是一種排他性的診斷，旨在基于栓塞性梗死的可視化和對主要栓塞源的排除來識別。國際CS/ESUS工作組提出：ESUS 是指經CT/MRI檢測發現的非腔隙性腦梗死(腔隙性腦梗死定義為經CT/MRI檢查顯示皮質下梗死灶最大直徑≤ 1.5 厘米或 MRI ≤ 2 厘米，主要位于深部小血管供血區)且排除以下情況：(1)在近期腦缺血區域對應的顱內外動脈存在大于50% 管腔直徑的粥樣硬化狹窄改變的(2)有明確的心臟栓子來源的(心房撲動、風濕性心臟病、永久性或陣發性房顫、心室內血栓，人工心臟瓣膜、心房粘液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、4 w內的心肌梗死，心臟瓣膜病或感染性心內膜炎，左室射血分數小于30%，)(3)其他特殊/少見的原因(例如動脈夾層，動脈炎，血管痙攣，偏頭痛，藥物濫用等)[2，3]。

而在臨床實踐中，為進一步明確卒中高危患者的診斷以及制定預防治療的策略，應完善更廣泛的相關檢查，包括：c-TEE(特別用于房性心臟病、主動脈弓動脈粥樣硬化和PFO的診斷)、陣發性房顫的長時間心律監測(體外心臟監測記錄器或ICMs等)、免疫學檢查和高凝試驗(如血清抗心磷脂抗體、β-2糖蛋白1抗體、D-二聚體和同型半胱氨酸水平等)。此外，應在特定病例中評估患者的潛在情況，例如有卒中家族史的患者(CADASIL、MELAS等)的基因測試，體重減輕患者的癌癥檢查[腫瘤標志物、D-二聚體和(或)全身CT等]，以及間歇性心悸患者的長時間心律監測。對于伴有發熱和心臟雜音的ESUS患者，感染性心內膜炎的檢測應該通過血培養和(或)c-TEE進行。對于近期外傷后頭痛或頸部疼痛的患者，高分辨率血管壁MRI有助于診斷頭頸部動脈夾層。對于有皮疹、疲勞、關節痛和(或)低熱的患者，進行免疫學檢查以診斷自身免疫性疾病(紅細胞沉降率、C反應蛋白、抗核抗體、風濕因子和抗中性粒細胞胞漿抗體等)[41]。

4 ESUS藥物治療的多中心試驗的結果

由于ESUS在臨床實踐中相應的診斷評價流程不足，針對其的二級預防研究進展較緩慢。其栓塞性發病機制常常提示了一種治療策略-抗凝治療，但是目前國際上已經公布結果的2項大型臨床研究--NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS均未能證明抗凝治療能夠減少ESUS患者卒中的復發。

在NAVIGATE ESUS研究中，ESUS患者被隨機分配接受利伐沙班(15 mg/d)或阿司匹林(100 mg/d)，比較兩個治療組的主要療效結果(缺血性和出血性卒中或系統性栓塞)和主要安全性終點(大出血)。在納入7213例平均隨訪時間僅為11 m的患者后，由于利伐沙班組出血并發癥過多，NAVIGATE ESUS研究提前終止。兩個治療組主要療效結果相似(利伐沙班5.1%/y：阿司匹林4.8%/y；P=0.52)，而利伐沙班與大出血的風險更高(利伐沙班1.8%/y：阿司匹林0.7%/y；P<0.001)[6]。

另一方面，關于NAVIGATE ESUS研究的亞組分析顯示，在患有PFO的患者中，與使用阿司匹林的患者相比，利伐沙班治療卒中復發的風險有降低的趨勢[42]。此外，對NAVIGATE-ESUS和其他兩項PFO藥物治療研究，主要在華法林和阿司匹林之間進行比較的薈萃分析進一步表明，抗凝劑將患有PFO的ESUS患者的復發卒中減少了大約一半(HR=0.48；95%CI0.24～0.96)[43]。因此，對于患有PFO的ESUS患者，抗凝藥物可能是長期預防卒中的合理選擇。

在第二項多中心試驗，REFER-ESUS研究中，5390例患者隨機接受阿司匹林(100 mg/d)或達比加群(110或150 mg，2次/d)。達比加群用量按照年齡和腎功能分層，75歲以上和(或)肌酐清除率為30～50 ml/min的患者接受110 mg劑量，而所有其他患者接受150 mg劑量。主要療效結果是復發性卒中，主要安全結果是大出血。在19 m的中位隨訪期內的復發性卒中，兩個治療組沒有觀察到顯著差異(達比加群組為4.1%/y：阿司匹林組為4.8%/y，HR=0.85；95%CI0.69～1.03)。且兩組的安全性結果(達比加群1.7%/y：阿司匹林1.4%/y，P=0.3)相似[19]。

在ESUS患者中比較抗凝劑和阿司匹林療效的這兩個大型臨床結果表明，抗凝劑在預防卒中方面與阿司匹林有相似的效果，但與阿司匹林相比，出血風險可能會增加。推測中性結果的出現可能是由于這些試驗高估了ESUS中心房顫動的重要性和流行率，但這并不能否定ESUS的概念。雖然阿司匹林仍然是ESUS患者的一線治療藥物，然而，基于ESUS的常見潛在病因，對由主動脈弓動脈粥樣硬化或非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊引起的動脈性栓塞的患者進行抗血小板治療以長期預防卒中是合理的[44]。另一方面，抗凝治療可能有益于其他潛在ESUS病因的患者，例如陣發性房顫、癌癥相關的高凝狀態、與反常栓塞相關的PFO，或心臟病的輕微栓塞風險[45]。而對于那些卒中復發風險較高的患者(例如，使用阿司匹林治療后反復發生栓塞事件、不同動脈區域的多發性梗死或年齡較小的患者)，有必要進行更廣泛的卒中病因調查，如延長心電監測，c-TEE，以及凝血功能障礙、免疫性疾病或惡性腫瘤的檢查[46]。

近年來，通過對ESUS患者栓塞源的譜系、栓塞源對抗血栓治療的相對反應以及對減輕卒中負擔的潛在全球影響的了解，有研究者進行了臨床試驗測試低強度抗凝治療聯合抗血小板治療與單獨抗血小板治療對ESUS療效的對比。對大型COMPASS研究[47]中發生的缺血性卒中的探索性分析表明，口服利伐沙班(2.5 mg，2次/d)聯合阿司匹林(100 mg/d)，可顯著減少隱源性卒中的發生。

5 展 望

正如前文所述，許多ESUS患者有多個潛在的栓塞源，即使在進行了廣泛、昂貴、有時難以獲得的診斷測試后，也往往無法確定具體的罪魁禍首。但是現在放棄ESUS作為治療目標還為時過早，ESUS可被認為是一個不斷發展的診斷概念，它能夠觸發更多的診斷研究。臨床醫師應該考慮啟動更全面的額外診斷檢查，以便為未來設計預防復發性卒中的臨床試驗提供信息。通過不斷確定潛在的卒中原因，直到做出最終的病因分類，從而降低ESUS的總體發生率，實現更精準有效的二級預防。