腦小血管病患者運動認知風險綜合征的評估

謝鴻陽， 趙弘軼， 丁 玉， 夏翠俏， 魏 微， 黃勇華

運動認知風險綜合征(motor cognitive risk syndrome，MCRS)是一種癡呆前期綜合征，在非癡呆的老年人中，以主觀認知減退及客觀證實的步態緩慢為主要特點[1]。MCRS往往被認為是介于正常衰老和輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)綜合征之間的一種過渡狀態[2]。主觀認知障礙可能比MCI早15 y出現[3]，有主觀認知功能障礙的患者，進展為MCI及癡呆的概率明顯增高[4]。同樣，步速減慢可能早在MCI發病前12 y出現[5]，認知功能正常的老年人，步速減慢是癡呆的獨立危險因素[6]。認知及運動功能損害往往是同時存在的，他們有著共同的病理生理學基礎，因此一些研究人員將兩者整合提出了新的概念如認知衰弱、MCRS等。與MCI綜合征相比，MCRS不依賴于復雜認知功能評估，更容易對社區老年人及入院患者進行篩查[1]。

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)指由腦內小動脈、穿支動脈、毛細血管及小靜脈等結構或功能障礙所導致的臨床、影像及病理學表現的綜合征。CSVD在老年人中很常見，臨床癥狀復雜多樣，主要表現為執行功能障礙為特征的認知功能受損以及以步態障礙為特征的運動功能受損，最終嚴重影響患者的日常生活[7]。

然而，關于CSVD患者MCRS的研究很少，因此為了評價國內CSVD患者中MCRS的發生情況，研究本對醫學中心連續住院的CSVD患者進行了評價，以期進一步加深對MCRS的理解。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究共納入2018年6月1日至2020年8月1日在解放軍總醫院第七醫學中心神經內科連續就診的130例60～80歲伴有腦白質病變的CSVD患者(其中46例診斷MCRS)。所有患者接受了3 T的頭部MRI檢查。CSVD腦白質病變的診斷標準依據2013年國際血管改變神經影像學會標準報告小組公布的腦小血管疾病的診斷標準[8]。受試者或其家屬均簽署診療知情同意書。

納入標準：(1)經頭部MRI檢查所得圖像，依據Fazekas量表評分≥1分，證實有CSVD存在；(2)在接受測試時不需要言語和行為上的幫助，能夠配合神經心理學及運動檢查。排除標準：(1)合并腦梗死、腦出血、腦部腫瘤等疾病；(2)炎性反應、代謝或中毒性腦病等引起的腦白質病變；(3)阿爾茨海默病、帕金森病等導致的認知功能減退；(4)嚴重的精神類疾病，長期服用精神類藥物；(5)存在行動不便、抑郁和語言、視覺、聽覺障礙等不能配合檢查者；(6)合并嚴重的冠心病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、骨關節炎等其他系統疾病；(7)有MRI禁忌證者。所有參與者理解能力良好，可以提供準確的一般信息。

1.2 研究方法

1.2.1 人口學資料和頭部MRI 人口學資料包括姓名、性別、年齡、教育年限、體質量指數(BMI)和共存疾病數量(高血壓病、心絞痛、心肌梗死、高脂血癥、糖尿病、偏頭痛和跌倒史)。

高血壓診斷標準為在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。高脂血癥定義為總膽固醇≥6.22 mmol/L和(或)三酰甘油≥2.26 mmol/L。糖尿病診斷標準為空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后或葡萄糖負荷2 h血糖≥11.1 mmol/L。偏頭痛診斷根據中國偏頭痛防治指南[9]，冠心病、心絞痛診斷標準依據穩定性冠心病診斷與治療指南中的標準[10]。

頭部MRI檢查應用美國GE公司Signa HD-xt 3.0 T 超導性MRI系統，掃描序列包括T1加權成像、T2加權成像、擴散加權成像、液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列和磁敏感加權成像。根據Fazekas量表對CSVD患者腦白質病變負荷進行分級[11]。根據嚴重程度分為“點狀病變”(1分)、“廣泛的腦室周圍及深部腦白質損傷”(2分)和“彌漫融合性的白質高信號”(3分)。Fazekas評分1分納入低負荷組，2分納入中負荷組，3分納入高負荷組。具體MRI分級圖像見圖1。

圖1 3例CSVD患者MRI。T2液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列成像。1a示側腦室前后角點片狀白質病變，Fazekas評分1分，納入低負荷組；1b示廣泛的側腦室周圍腦白質病變，Fazekas評分2分，納入中負荷組；1c示彌漫融合性的白質病變伴腔隙性梗死灶，Fazekas評分3分，納入高負荷組

1.2.2 單任務及雙重任務行走 應用便攜式步態分析儀IDEEA(美國MiniSun LLC 公司)進行單任務行走(single-task walking，STW)，隨后在STW的基礎上增加了認知負荷，形成了運動-認知雙重任務(dual-task walking，DTW)。要求參與者STW時以平常走路的速度直線行走30步，DTW 時以平常走路的速度直線行走的同時進行90、95、100或105為起始數(隨機選擇) 逐步減3的遞減運算，并大聲說出來，直至行走30步，如Radovanovi′c等[12]既往的報道。在執行DTW過程中，要求認知任務盡可能準確。每次實驗的起點和終點都有標記。為了排除行走前后加速及減速對步態的影響，本研究取中間25步的數據進行研究分析，得到STW及DTW條件下的步速。為評估DTW對步速的影響程度，避免系統誤差，我們引入了雙重任務效應(dual-task cost，DTC)這一數據[13]，計算公式為：DTC=(DTW速度-STW速度)/STW速度×100%。

1.2.3 主觀認知減退和運動認知風險綜合征 主觀認知功能減退主要通過以下問題中的任意一個進行評判：(1)您目前如何評價自己的記憶力？可以回答優秀、非常好、好、一般、差？(陽性的回答包括一般或差)。(2)與1 y前相比，你認為現在的記憶力比1 y前好，還是差不多，還是比1 y前差？(陽性的回答為比1 y前差)。(3)在過去的1 m里，記憶問題干擾你的日常活動的頻率？可以回答每天、大多數日子、有些日子、很少或從不？(陽性的回答包括每天、大多數日子或有些日子)[14]。

根據Verghese等所提出的診斷標準[1]，將MCRS定義為主觀認知功能減退與步速減慢，并除外癡呆或行動不便所引起的認知及運動能力改變。根據既往研究，步速減慢被定義為單任務條件下，參與者按照通常步速行走，速度<1.0 m/s[15]。主觀認知功能減退定義為參與者在上文所述記憶調查問卷結果呈陽性。同時滿足上述兩個條件者進入MCRS陽性組，其余參與者進入MCRS陰性組。

1.2.4 神經心理學評估 由一名經神經心理學培訓的工作人員對每例參與者進行面對面的評估。所有參與者完成了一系列神經心理學測評，主要包括：(1)簡易智力狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表；(2)語言流暢性測試(verbal fluency test，VFT)，反應執行功能；(3)畫鐘測試(clock drawing test CDT)，反映視空間功能；(4)連線測驗B(trail-making test-Part B，TMT-B)，反映執行功能。

2 結 果

2.1 人口學及臨床資料比較 130例老年CSVD患者中，MCRS患者48例，占35.38%。兩組人群單因素分析結果見表1，兩組性別、年齡、共存疾病差異均無統計學意義(均P>0.05)；MCRS陽性組較MCRS陰性組教育年限更短(P=0.02)；MCRS陰性組和MCRS陽性組間VFT和 MMSE量表評分差異均有統計學意義(均P<0.01)。MCRS陽性組的DTW速度顯著低于MCRS陰性組(P<0.01)，DTC則高于MCRS陰性組(P=0.01)。

表1 兩組CSVD患者人口學及臨床資料的比較

2.2 不同白質病變認知功能和運動功能比較 白質病變不同負荷組間，VFT、CDT、TMT-B、MMSE差異均有統計學意義(均P<0.01)，隨著CSVD負荷的增加，認知功能逐漸下降。運動功能中，DTW速度組間差異有統計學意義(P<0.01)，隨著白質高信號評分增高，參與者行走速度明顯減慢；DTC在各CSVD負荷組中差異無統計學意義(P=0.32)(見表2)。

表2 不同白質病變負荷組CSVD患者的認知和運動功能比較

2.3 二元Logistic回歸分析 將單因素組間存在差異的變量納入多因素Logistic回歸分析后，結果顯示，VFT、DTW速度、DTC及 MMSE是MCRS的獨立危險因素，隨著VFT、MMSE、DTW速度減低，DTC增大，出現MCRS的概率升高。在調整了年齡、性別、教育程度、伴隨疾病后，上述因素仍為MCRS的獨立危險因素(見表3)。

表3 兩組CSVD患者Logistic回歸分析

3 討 論

在一項針對17個國家的26 802例老年人的分析中指出，MCRS的患病率為9.7%[1]，與認知功能下降及罹患癡呆的風險顯著相關。另一項納入3個國家11000例社區老年人的研究中，約7.0%參與者符合MCRS的診斷標準[16]。而在我們的研究中，CSVD患者MCRS發生率約為35.38%，顯著高于社區老年人群。雖然這種高發病率可能與本研究為單中心研究且樣本量較少相關，但也提示了對CSVD患者MCRS評估的重要性。

此外，我們研究中也發現MCRS陽性患者的白質病變程度比陰性患者更重。基于Fazekas評分將CSVD患者分為3組(見表2)，我們發現隨著白質病變的負荷增加，患者的認知功能及運動能力均有明顯減退。這與部分研究結果類似，廣泛的白質病變與某些臨床癥狀(如認知障礙、上下肢功能障礙等)密切相關[17]。但一項印度的研究得出了不一致的結論，研究發現是腔隙性梗死，而不是白質病變，與MCRS顯著相關[18]。另一項研究也指出老年人中普遍存在的白質病變與MCRS的發生并無顯著關聯，這提示白質病變以外的血管機制可能在MCRS的發生發展中起著重要作用[19]。

根據中心容量共享理論[20]，即注意力資源在容量上是有限的，當2個注意力需求的任務同時執行時，注意力資源分配到2個任務上，將導致至少1個任務的表現下降，這是日常生活能力不足的早期現象。既往我團隊的研究證實，CSVD患者在2個任務同時執行的情況下，更容易出現步態及步速的異常[21]。因此，為早期發現步態異常，本研究在STW的基礎上增加了認知負荷，形成了運動-認知雙重任務(DTW)。

單因素分析表明MCRS陽性患者DTW速度顯著低于對照組(見表1)。進一步Logistic回歸也顯示了DTW速度是MCRS的獨立危險因素(見表3)。雙重任務測試是一種同步性檢測，它往往同時需要較高負荷的運動及認知功能。在這種大腦壓力測試下，CSVD患者更容易暴露出微小的認知、運動功能異常[22]。2019年加拿大發表的一篇專家共識中也指出，認知-運動間存在著顯著關聯，應用雙重任務測試有助于更好的預測MCRS[23]。從發生機制上來講，前額葉皮質和海馬是參與步態控制和導航的重要腦區，同時這些區域對高級認知功能(如執行功能等)也至關重要。因此當多重負荷同時施加在這些區域時，步態及步速異常將更為明顯的表現出來[24]。因此雙重任務情況下行走速度減慢也可被視為MCRS步速減慢的重要依據。這將有助于早期識別CSVD患者步態改變，及早診斷MCRS，從而減少患者跌倒事件的發生，降低患者的死亡率。

CSVD患者單任務條件下可能伴有步態異常，因此為了明確DTW條件下步態改變情況，我們進一步分析了患者DTC。與DTW速度一致，DTC同樣也是MCRS的獨立影響因素，MCRS組DTC顯著高于陰性組。近年來有研究對健康社區老年人、卒中及帕金森病患者等進行了分析。Sparrow等指出[25]，與健康的年輕人相比，老年人有相同的基線反應時間，但在行走過程中執行相同的次要任務時，反應時間及雙重任務成本明顯增加。另一項研究中，Drake[26]應用踝足矯形器 (AFO)糾正卒中后姿勢步態異常，結果發現無論在單任務還是雙重任務條件下，步態參數得到了一定改善，但并未降低DTC，這提示我們DTC受損后恢復周期更漫長，這將對監測患者步態改善提供重要依據。雖然我們研究發現了MCRS患者DTW步速調整能力下降，步速的變異度較陰性組明顯變大，但目前尚無研究大型研究進一步證實我們的結論。

有趣的是，在我們的研究中還發現隨著白質負荷增加，DTC在三組間未見明顯差異，但組間對比卻發現，中低負荷組DTC顯著低于高負荷組(P<0.01)。近年來一項針對CSVD患者的研究與我們有著一致的結論[15]，這可能意味著DTC并不能在疾病最早期發生改變，當疾病惡化到一定程度是才會顯著降低。但這需要更大樣本的研究進一步分析才能得到更為準確的結論。

在本研究中，多元Logistic回歸還發現MCRS陽性患者VFT顯著低于MCRS陰性患者，這種差別即使在調整相關混雜因素后仍然存在。以往傳統VFT被認為是語言功能的體現，但單純語言能力下降在CSVD患者中并不常見。近年來不少研究報道顯示，VFT完成涉及額葉的執行功能、處理速度以及顳葉詞語儲備和記憶功能等多項認知領域[27]。我團隊既往研究也證實了上述觀點，CSVD患者在VFT、注意力及數字圖形轉換等反應執行功能方面較對照組存在顯著差異[28]。因此MCRS陽性的CSVD患者中，無論是認知功能的改變還是步態步速的改變，均與執行功能存在顯著關聯，因此MCRS的早期評估，早期干預將對延緩執行功能減退，改善生活治療提供重要幫助。

這項研究仍存在一定局限性。首先，本研究為單中心研究，總體樣本量偏小，陽性病例數較少，可能影響多因素分析的準確性。第二，縱向研究可能比橫斷面研究更有助于探究CSVD與MCRS的相關性以及影響其進展的危險因素。在今后的研究中，我們將進一步克服這些局限性，增加研究的可信性。

綜上所述，老年CSVD患者MCRS的患病率可能較高，MCRS陽性患者的CSVD負擔更重。MCRS陽性組認知及運動功能表現顯著劣于MCRS陰性組，VFT、MMSE、DTW步行速度是MCRS發生的獨立危險因素。MCRS患者在DTW下行走速度更容易發生異常。DTW測試簡單易行，是評估運動-認知干擾的有效手段，可以為臨床醫師提供常規檢查中不易發現的步態障礙，為早期診斷MCRS提供重要幫助。