血清β淀粉樣蛋白對急性腦梗死后出血轉化預測價值及相關因素分析

牛 壯， 胡全忠

急性腦梗死是造成不可逆腦損傷和嚴重殘疾后遺癥的常見原因，其中急性腦梗死后出血轉化(HT)是急性缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥，是腦梗死后的一種特殊形式和自然預后的一個階段。患者出血轉化后使得病情進展并導致神經功能受損程度加重，更加大了其他并發(fā)癥的風險，大大增加了病死率及致殘率；本文就血清β淀粉樣蛋白水平及其他相關危險因素來探討非溶栓急性腦梗死后出血轉化的預測價值及相關分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

選取2021年3月至2021年10月以來青海省人民醫(yī)院神經內科入院急性腦梗死患者共114例并收集其一般資料，觀察組41例(發(fā)生出血轉化)，對照組73例(未發(fā)生出血轉化)，其中大動脈粥樣硬化性58例，小動脈閉塞型43例，心源性栓塞型6例，不明原因及其他未明確原因型7例。

1.1.2 診斷標準

根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]為診斷標準納入急性腦梗死患者。HT診斷標準根據(jù)中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019，發(fā)病入院后24 h之內出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀加重，美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分(NHISS)增高≥4分者，復查CT或MRI后發(fā)現(xiàn)顱內出血灶[2]，根據(jù)HT是否伴有癥狀及體征的加重程度可分為癥狀性出血轉化和無癥狀性出血轉化，根據(jù)歐洲合作急性卒中研究II(ECASS II)標準及結合核磁共振檢查等來明確出血分級[3]。

1.1.3 排除標準

病情危重不能耐受 MRI從而沒有MRI檢查或有心臟起搏器及其他MRI禁忌證的沒有檢查MRI者；因顱腦外傷、顱內腫瘤、動脈瘤破裂、煙霧病，動靜脈畸形及各種造成凝血功能異常導致的腦內出血；合并惡性腫瘤、嚴重心臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神障礙、傳染病等病史。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集

患者入院后ACI患者當天采集空腹靜脈血，經低速離心機離心后將血清移入凍存管內，放置于-80 ℃超低溫冰箱內保存，擇期行血清β淀粉樣蛋白測定。測定血清Aβ水平使用人β淀粉樣蛋白試劑盒(ELISA)產自上海酶聯(lián)，試劑盒采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)。實驗方法：向預先包被人β淀粉樣蛋白(Aβ)捕獲抗體的包被微孔中，依次加入標本、標準品、HRP標記的檢測抗體，經過溫育并徹底洗滌。用底物TMB顯色，TMB在過氧化物酶的催化下轉化成藍色，并在酸的作用下轉化成最終的黃色。顏色的深淺和樣品中的人β淀粉樣蛋白(Aβ)呈正相關。用酶標儀在450 nm波長下測定吸光度(OD值)，計算樣品濃度，得出樣本血清Aβ含量并記錄。

1.2.2 相關影響因素分析

記錄入組ACI患者資料：年齡、性別、既往病史、入院前是否使用抗凝藥物等，入院后記錄血Hyc、血尿酸、低密度脂蛋白、血清Aβ、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分等。

1.2.3 統(tǒng)計方法

2 結 果

2.1 一般資料統(tǒng)計分析

HT組與未出現(xiàn)HT組之間年齡、性別、高血壓病史、房顫病史、Hyc、LDL差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，糖尿病病史、尿酸、入院NHISS評分、Aβ差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 HT組與nHT組單因素分析

2.2 HT相關危險因素二元Logistic回歸分析

經二元Logistic回歸分析后，高血壓病史、尿酸、NHISS評分(≥10分)、Aβ為中老年急性腦梗死后出血轉化的危險因素(OR>1，P<0.05)(見表2)。

表2 二元Logistic回歸分析HT發(fā)生的危險因素

2.3 HT組中癥狀組于未出現(xiàn)癥狀組間Aβ水平相關性分析

ACI患者中發(fā)生出血轉化的病例根據(jù)NHISS評分是否≥10分表示神經功能缺失嚴重程度，分為癥狀組和未出現(xiàn)癥狀組，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖1)。

圖1 HT組中癥狀組與無癥狀組血清Aβ水平

2.4 ACI組患者血清Aβ與其他危險因素變量Person及spearman秩相關檢驗

分析ACI患者血清Aβ與其他出血轉化相關危險因素關系，血清Aβ與入院NHISS評分存在中正相關關系，血清Aβ與尿酸水平、LDL水平存在低正相關關系(見表3、圖2～圖4)。

表3 血清Aβ與其他危險因素相關性分析

圖2 血清Aβ與尿酸相關性

圖3 血清Aβ與LDL相關性

圖4 血清Aβ與入院NHISS評分相關性

2.5 血清Aβ對急性腦梗死后出血轉化的ROC曲線分析

ROC曲線分析結果：血清Aβ預測急性腦梗死后出血轉化風險的曲線下面積為：0.909，最佳截斷值為166.84，靈敏度為：87.8%，特異性為：79.5%，陽性預測值為：70.59%，陰性預測值為：92.06%(見圖5)。

圖5 血清Aβ對于急性腦梗死后出血轉化ROC曲線

3 討 論

急性腦卒中是我國病死率第一的疾病，特別是急性缺血性腦卒中其具有極高的致殘率，一旦發(fā)生給患者及家屬帶來嚴重的身體上及心理上的負擔。急性腦梗死患者出現(xiàn)出血轉化后加重神經功能受損程度影響預后，并導致各種并發(fā)癥出現(xiàn)，大大增加了病死率及住院時的治療費用[4]，因而注重分析急性腦梗死后出血轉化的危險因素就顯得尤為重要，以往研究表明靜脈溶栓后腦梗死出血轉化風險更會加大，因而對于這類患者的出血轉化風險及預測研究也是迫在眉睫。

本文就急性腦梗死后出血轉化的相關因素進行分析，得出Aβ、高血壓病史、尿酸及入院時NHISS評分(≥10分)為出血轉化的危險因素，本文病例于青海省人民醫(yī)院收集，因青海地處中高海拔地區(qū)，其獨特的地理及環(huán)境飲食因素腦卒中及腦白質病變發(fā)生率較高，這與高原缺氧高寒的環(huán)境，高脂、高鹽、高嘌呤的飲食結構等也有關[5]，高嘌呤飲食導致高尿酸血癥的發(fā)病率居高不下，湯也等研究表示尿酸與促炎性細胞因子相關，并使用別嘌呤醇、碳酸氫鈉等降尿酸藥物后，促炎性細胞因子水平明顯下降[6]，這就解釋了血清Aβ與入院后尿酸水平存在低度正相關。腦梗死后出血轉化也經研究證實與炎性因子相關[7]，因其它促炎性因子水平無法直觀便捷的控制，所以控制血尿酸水平可以更加良好的阻止出血轉化的發(fā)生。吉維忠等研究表明高原所有腦血管病的類型均存在，但缺血性腦血管病最常見，大面積腦梗死也較常見[8]，入院時的NHISS評分反應了患者神經功能缺損程度，并有一定預測大面積腦梗死的作用，有研究表明急性大面積腦梗死大面積的梗死易發(fā)生出血轉化[9]，這也解釋了入院NHISS評分與血清Aβ存在中度相關性，可能與梗死灶周圍出現(xiàn)明顯腦水腫進而壓迫外周靜脈，以引起血液的瘀滯和血管的缺血性損傷有關[10]，劉利君等研究表明急性大面積腦梗死并且未溶栓患者更易發(fā)生HT[11]，所以入院時NHISS評分越高提示神經功能缺損越嚴重，出血轉化的風險可能更高。

β淀粉樣蛋白(Aβ)是主要由腦組織產生的氨基酸片段，Aβ40、Aβ42含量最多[12]，Aβ具有神經毒性，通過誘導自由基損傷、炎癥反應以及氧化應激等減少突觸而損傷神經元，破壞神經網(wǎng)絡，導致腦損傷[13]。另外HT出血部位多發(fā)生于腦葉梗死部位，提示急性腦葉梗死的患者更容易發(fā)生HT，這是由腦葉發(fā)生血管透明變性的機制所致，并有研究表明腦葉部位和β淀粉樣蛋白沉積有關，β淀粉樣蛋白沉積易引發(fā)淀粉樣腦血管病，導致腦出血[4]。HT的發(fā)生一個復雜且多因素的過程，目前國內外并未對其具體機制有統(tǒng)一闡述。根據(jù)目前研究表明，HT的發(fā)生與血腦屏障和基底板基質的完整性的過程有關[4]，在血管缺血超急性期，突發(fā)性缺氧損害血腦屏障，導致細胞毒性水腫和通透性增加；在急性期，神經炎性反應加重血腦屏障損傷，導致通透性增加[15]，缺血影響下沉積Aβ的血管出現(xiàn)通透性增加，更加大了發(fā)生HT的概率。中老年急性腦梗死患者中腦白質病變發(fā)生率較高，腦白質病變指腦室周圍及皮質下因缺血及低灌注出現(xiàn)的白質病變，也是腦小血管疾病的常見表現(xiàn)之一，ACI患者多合并腦白質病變，有研究證實腦白質病變病理生理改變與血腦屏障的通透性有關，且其與HT的發(fā)生具有一定的相關性[16]，劉春苗等研究中表明血清中Aβ指標對于預測腦梗死有一定的臨床價值[17]。此次納入的ACI患者中發(fā)生出血轉化組與未出血轉化組之間，HT組血清Aβ水平高于NHT組水平(P<0.05)，提示血清Aβ的水平是急性腦梗死后出血轉化的獨立危險因素并具有一定預測HT的價值。并且我們將HT組中根據(jù)入院時NHISS評分是否≥10分分為癥狀組和未出現(xiàn)癥狀組，癥狀組Aβ水平高于無癥狀組(P<0.05)，提示Aβ水平也有一定預測出血轉化嚴重程度的作用。

本研究通過測定急性腦梗死后出血轉化患者血清中Aβ的水平及其他相關因素來探究出血轉化的發(fā)生，為急性腦梗死后出血轉化的預測及預后提供判斷價值。但本研究存在一定的局限性，其中樣本量少，為單中心性研究，可能存在選擇上的偏倚，因此需要更進一步的多中心、大樣本的前瞻性隊列研究來完善探索。