經皮耳迷走神經刺激技術對高原睡眠障礙的干預研究

張 良， 藺華利， 陳 晨， 李逢戰， 金銀川， 張欽濤， 苑會羚， 楊 群

高原睡眠障礙大多是指在高原環境下睡眠不足，具體表現為個體正常睡眠結構發生紊亂；呼吸模式改變；夜間頻繁覺醒；難以維持睡眠狀態或難以入睡。高海拔地區睡眠的特點是睡眠效率降低，即睡眠時間與臥床時間之比降低，總覺醒時間和次數增加，睡眠各期之間頻繁轉換，睡眠期間呼吸暫停更加嚴重，深度非快速眼動睡眠(N3)和快速眼動睡眠的比例減少，淺睡眠階段(N1、N2)的比例延長[1]。劉艷驕等[2]對高原官兵進行流行病學調查結果顯示，高原軍隊官兵普遍存在睡眠問題，按發病率高低依次為失眠(52.53%)、睡眠不足綜合征(48.34%)、鼾癥(41.01%)等，且睡眠障礙會隨著海拔升高而越發嚴重。睡眠狀況對個人的學習能力、身體運動和工作績效起著至關重要的作用，若長期睡眠不足可對軀體和精神健康產生雙重影響，導致多種身心疾病。

睡眠既受個人觀念、情緒的影響，也受神經和體液的雙重調控，其中迷走神經因其廣泛的分布和作用，對睡眠、情緒有一定的調節作用[3]。高原睡眠障礙作為急慢性高原病的重要表現，是心理因素和生理因素綜合作用的結果，睡眠效率低下、總睡眠時間不變但慢波睡眠減少、周期性呼吸伴腦電圖 α 節律紊亂、腦血流量代償后減少是高原睡眠障礙的特征表現[4]。長期以來高原地區睡眠障礙的治療方法十分受限，受到經濟成本和使用條件的雙重制約，往往療效差且缺乏長期效果。近來研究表明，經皮耳迷走神經刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS)調節激素分泌，抑制炎癥水平，改善焦慮和抑郁癥狀，或直接間接達到改善睡眠障礙的效果[5～7]，但尚未在高原群體中進行驗證。本研究將為經皮耳迷走神經刺激技術用于臨床治療高原地區的睡眠障礙提供科學依據，并啟發更多迷走神經刺激治療作用的中樞調控機制相關研究。

1 對象與方法

1.1 一般資料 選取高原地區某作業人群，利用最先符合診斷標準、納入標準及排除標準篩選出睡眠障礙患者60例，采用完全隨機、單盲的原則將其分為觀察組和對照組，觀察組患者27例(脫落3例)，對照組患者30例，入組患者均為男性，年齡(25.13±2.5)周歲，兩組患者在年齡、文化程度、高原工作年限，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 參照《中國精神障礙分類和診斷標準(第三版)》[8]及美國睡眠障礙聯合會《睡眠障礙國際分類第三版》[9](ICSD-3)標準。

1.3 納入標準 (1)符合《中國精神障礙分類和診斷標準(第三版)》；(2)符合美國睡眠障礙聯合會《睡眠障礙國際分類第三版》(ICSD-3)標準；(3)匹茲堡睡眠指數量表評分>7分，失眠嚴重程度指數量表ISI≥15分；(4)簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)未能按照試驗方案配合完成治療者；(2)試驗過程出現不良反應者；(3)既往有酒精、精神類藥物依賴史；(4)臨床診斷為重度睡眠障礙或需藥物治療者；(5)排除依從性差者。

1.5 相關評估工具 采用匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)、廣泛性焦慮量表(GAD-7)、貝克抑郁量表(BDI-21)評估患者治療前后睡眠質量和焦慮抑郁水平。

1.6 治療方法

1.6.1 治療 觀察組進行為期兩周的經皮耳迷走神經刺激治療，共計10 d，每天刺激45 min，刺激部位為耳甲，對照組跟觀察組保持一致，但施加偽刺激(刺激30 s后關閉)。經皮耳迷走神經刺激儀的參數設置為25 HZ，脈寬500 us，在每次刺激開始前對耳甲區用生理鹽水清洗，涂抹適量磨砂膏避免刺激部位過大的阻抗值，電流強度大小依照患者的感知閾值來設定，具體操作為：①將耳夾置于患者左側耳屏，輸出電流設置為3 mA，給予1 s的VNS 刺激；②詢問患者是否有刺痛或癢感，若有，將電流強度減少50%再次重復步驟2)，若無，將電流強度增加50%再次重復步驟②；③重復步驟②描述的過程，直到記錄至少4次“有”的回答，其中第4次“有”的回答必須在“無”之后，感知閾值的強度即為第四次“有”回答的電流強度。具體測定過程舉例如表1所示。觀察在刺激期間患者有無不良反應，及時記錄患者的電流刺激強度。

表1 感知閾值電流設定舉例

1.6.2 療效判定 兩組患者在治療過程前后分別進行匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)、貝克抑郁量表(BDI-21)、廣泛性焦慮量表(GAD-7)評分，并對治療前后評分進行比較。

2 結 果

2.1 治療前后匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)評分情況比較 兩組患者治療前PSQI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組PSQI評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)(見表2)。

表2 兩組治療前后PSQI總分比較

2.2 治療前后貝克抑郁量表(BDI-21)評分情況比較 兩組患者治療前BDI-21評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組BDI-21評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)(見表3)。

表3 兩組治療前后BDI-21量表得分比較

2.3 治療前后廣泛性焦慮量表量表(GAD-7)評分情況比較 兩組患者治療前GAD-7評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組GAD-7評分低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組治療前后GAD-7總分比較

3 討 論

高原睡眠障礙是最常見高原不適癥之一，是高原醫學研究的重點問題。高原睡眠障礙的治療基于低海拔睡眠障礙的治療，卻又比低海拔的治療更加嚴密和復雜[10]。高原地區的睡眠障礙成因不同于平原地區地區，高原低氧環境導致機體神經遞質、炎癥因子發生改變是高原睡眠障礙發生的重要誘因，個體處于低氧環境下，機體試圖通過多種代謝反應來適應環境的變化，其中包括骨骼肌、內分泌以及神經系統的變化，進而可能影響睡眠和覺醒相關的神經元活動，導致神經遞質分泌異常炎癥因子增多，進而惡化睡眠狀況，產生睡眠障礙。但高原低氧環境導致的機體免疫炎癥等細胞因子的變化或可以通過經皮耳迷走神經刺激技術來得到調節。諸多研究表明，刺激迷走神經既能夠影響與睡眠有關的腦區神經遞質的分泌，改變大腦皮質的興奮性，又能夠通過“膽堿能抗炎通路”減少炎癥因子的生成[11～14]。睡眠質量與迷走神經的活動密切相關，刺激迷走神經不僅能夠緩解患者的失眠癥狀，同樣也能改善失眠伴隨的焦慮抑郁情緒[15]。目前，經皮迷走神經刺激(tVNS)，在許多系統綜述中被報道為治療失眠和緩解急、慢性疼痛的有效方法[16]，所以，經皮耳迷走神經刺激技術的出現為高原地區治療睡眠障礙提供了新視角和新思路。

中國傳統針灸和經皮迷走神經刺激療法(taVNS)之間存在大量重疊，支持耳針療法的豐富證據基礎應更好地整合，以幫助指導taVNS療法的進一步發展[17]。中國傳統的耳針療法是中醫針灸的一個重要組成部分，耳甲區有“心”、“肝”、“腎”、“神門”等耳穴分布，稱為“內臟代表區”[18]。基于解剖學證據顯示，耳甲區是耳廓迷走神經所分布的區域，也是體表唯一有迷走神經分布的區域，刺激耳甲可激活迷走神經耳支[19]，由外周傳入中樞，通過孤束核或直接間接投射到藍斑、下丘腦、海馬等多個核團，其傳出纖維也可支配心血管系統、胃腸道系統等外周器官，通過刺激這一通路可調節大腦皮質相關區域的活動[20]，因此經皮耳迷走神經刺激可在調節腦、人類炎癥、精神和心理相關疾病的治療中發揮重要作用。臨床常用利用針灸的方法來緩解睡眠障礙患者的主客觀失眠癥狀，但與經皮耳迷走神經刺激儀相比，針灸法存在舒適度較低、依從性差的缺點[21，22]，經皮迷走神經刺激作為一種無創、便捷的神經調控治療方式，既容易被患者接受，也更適宜于臨床治療。

經皮耳迷走神經刺激調節睡眠活動可能通過激活孤束核，上行投射至VLPO區、中縫核、藍斑等結構，從而改變 GABA、5-HT及NE等多種神經遞質的濃度，影響大腦功能，調節睡眠活動。此外，已有研究表明迷走神經及其遞質乙酰膽堿(Ach)是“膽堿能抗炎通路”的重要組成部分，它既可將炎癥信息傳遞到中樞，也可將中樞信息下傳至外周區域，刺激迷走神經能顯著減少炎癥因子的生成，減輕人體各類炎癥性疾病的癥狀[23]。另一方面調節免疫反應，tVNS能增加γ-氨基丁酸受體的活性及密度，延長其有效作用時間，γ-氨基丁酸是中樞神經系統抑制性神經遞質，在慢波睡眠的形成中起著非常重要的作用[24]；而去甲腎上腺素對于睡眠的深度有著重要的影響，選擇性剔除去甲腎上腺素的受體能減少睡眠期的δ波，說明去甲腎上腺素的水平可影響非快速眼動睡眠期[25]；Monti等[26]研究表明，乙酰膽堿可抑制中縫背核5-羥色胺觸發的慢波睡眠，起到抑制慢波睡眠的作用，腦干中的5-羥色胺有利于維持慢波睡眠，而慢波睡眠又有利于疲勞的恢復。除此之外，tVNS能夠增加REM期睡眠次數和PGO波數量，延長REM期睡眠時間，或可能增加紡錘波和δ波數量[27]。除了改善睡眠外，taVNS也能夠改善失眠患者的情緒，研究表明 taVNS能調節杏仁核、腦島等主管情緒腦區的活動，對失眠的患者焦慮情緒產生治療作用[28]。結合高原環境誘發睡眠障礙、情緒變化及神經遞質、炎癥因子改變的大量證據，以及迷走神經刺激具有的對應調節作用，因此經皮耳迷走神經刺激治療高原睡眠障礙具有良好的前景及實際意義。

高原地區地處邊陲，與周邊多個國家接壤，戰略地位突出，每年都會有大量的作業人員常駐或者急進，高原地區睡眠障礙發生率往往高于平原地區，以失眠為主要表現，且睡眠問題常常伴隨焦慮抑郁等負性情緒，所以對高原作業人員睡眠障礙的防護任重而道遠。目前高原地區保障睡眠的各種治療方法常常不盡人意，例如藥物長期使用會引起耐受性和依賴性，引發嚴重的醫療、社會負擔；階梯習服僅適用初入高原的人群，短期效果明顯，缺乏長期療效；氧療往往伴隨著高成本和使用條件的制約。失眠、焦慮、抑郁三癥并存的治療，往往分別針對抑郁、焦慮、失眠或聯合用藥，療效不盡如人意，且患者費用、服藥次數增多而依從性差[29]。而應用經皮耳迷走神經刺激作為治療抑郁、癡呆等疾病有效的輔助治療方法，在減輕原發疾病癥狀的同時，也可間接改善睡眠。本研究結果表明，經皮耳迷走神經在緩解患者失眠癥狀的同時，又可改善其抑郁狀況，同時taVNS的便攜低成本、安全、無創等優勢突出，將為拓寬高原特殊環境下腦科學研究實踐和改善高原地區人群的睡眠問題提供新的便捷辦法。