Caspr2抗體相關(guān)性非典型帕金森綜合征1例報告

李 歡， 于向明

接觸素相關(guān)蛋白 2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2)是一種廣泛表達(dá)于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞膜蛋白，參與神經(jīng)髓鞘的穩(wěn)定性，Caspr2抗體可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)性肌強直、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、邊緣葉腦炎、癲癇、失眠等臨床表現(xiàn)[1]。非典型帕金森綜合征(Atypical Parkinsonism，AP)是一種類似帕金森病表現(xiàn)，具有運動遲緩、肌強直、震顫、睡眠障礙和對美多芭藥物無反應(yīng)性差等特點，包括多系統(tǒng)萎縮(MSA)、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)[2]。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)Caspr2導(dǎo)致的非典型帕金森綜合征國內(nèi)外罕見報道，現(xiàn)將筆者收治1例臨床確診病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，57歲。因“驚嚇后右側(cè)肢體不自主抖動6 y，加重5 d”入院。患者6 y前走夜路時受到驚嚇，次日晨起后出現(xiàn)右側(cè)肢體不自主抖動，靜止時抖動明顯，活動后抖動減弱，無起步、翻身困難，走路無前沖步態(tài)，無肌肉壓痛，無意識喪失、肢體抽搐及二便失禁，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為帕金森病，給予美多芭等藥物治療，右側(cè)肢體不自主抖動無明顯改善，情緒激動時右側(cè)肢體抖動加重，嚴(yán)重時影響行走及生活，心情平復(fù)后癥狀可逐漸好轉(zhuǎn)。6 y來持續(xù)口服美多芭藥物治療。5 d前患者情緒激動后上述癥狀加重，肢體抖動不見好轉(zhuǎn)，為求診治來我院就診。既往有失眠史3 y，入睡困難伴早醒，未口服藥物治療。尿頻、便秘癥狀3 y，未系統(tǒng)診治。無食物、藥物中毒及輸血史。內(nèi)科查體：臥位血壓130/75 mmHg，立位血壓119/68 mmHg。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神好，高級智能正常，無嗅覺減退，無面具臉，顱神經(jīng)查體未見明顯異常，四肢肌力V級，四肢肌張力偏高，右上肢可見齒輪樣強直，可見靜止性震顫，四肢腱反射活躍，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。顱腦MRI可見顱內(nèi)多發(fā)缺血灶。顱腦SWAN可見雙側(cè)殼核低密度，雙側(cè)黑質(zhì)燕尾征消失(見圖1)。肛周肌電圖可見運動單位時限增寬、波幅增高、多相波增多，伴衛(wèi)星電位的增多。腦電圖、肺部及胸腺CT均未見異常。檢驗結(jié)果：血生化、血常規(guī)、尿、便常規(guī)無異常；風(fēng)濕免疫病抗體陰性；腦脊液壓力：135 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化正常；血清自身免疫性腦炎抗體譜：抗Caspr2抗體1∶32；抗D2R抗體、抗LGI1抗體、抗NMDA抗體、抗AMPA抗體均為陰性。腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜陰性。副腫瘤抗體譜陰性。給予給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg/d(3 d)，后階梯式減量至小劑量激素維持治療，患者右側(cè)肢體抖動及失眠癥狀較入院改善。因患者家庭經(jīng)濟原因，未給予免疫球蛋白治療。出院后半年電話隨訪，患者自行停用激素治療，癥狀再次加重。

圖1 患者顱腦磁敏感加權(quán)成像(SWAN)序列：可見雙側(cè)殼核低密度(A)，雙側(cè)黑質(zhì)“燕尾征”消失(B)

2 討 論

Caspr2抗體引起的臨床癥狀常見的為神經(jīng)性肌強直、Morvan綜合征、邊緣葉腦炎等，以AP起病的病例罕見。Sudheeran Kannoth等[3，4]2016年首先報道了3例Caspr2抗體相關(guān)性AP，并提出了自身免疫性非典型帕金森綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在抗神經(jīng)元抗體；(2)腦脊液可正常或輕度異常；(3)對免疫治療敏感，非運動癥狀改善；(4)停用激素后癥狀再現(xiàn)，重新應(yīng)用后癥狀迅速改善。本病例患者6 y前驚嚇后出現(xiàn)偏側(cè)肢體不自主抖動，癥狀波動與情緒相關(guān)，伴隨失眠癥、尿頻、便秘等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，長期口服美多芭藥物治療，效果不佳，查體可見四肢肌張力偏高、右上肢齒輪樣強直并靜止性震顫，四肢腱反射活躍，肛周肌電圖可見衛(wèi)星電位，臨床癥狀符合可能的MSA-P型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。完善血清自身免疫性腦炎抗體譜檢測提示抗Caspr2抗體1：32，腦脊液未見異常，同時顱腦MRI排除PSP、CBD等疾病可能，應(yīng)用激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，停用藥物后癥狀再次加重，符合文獻(xiàn)報道的診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮本病為Caspr2相關(guān)性非典型帕金森綜合征。

Caspr2抗體相關(guān)性非典型帕金森綜合征的發(fā)病機制尚未明確。目前研究發(fā)現(xiàn)[3]，Caspr2在腦內(nèi)廣泛分布，顱內(nèi)主要分布在額葉皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、小腦等部位，當(dāng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)時，可表現(xiàn)為帕金森綜合征和小腦性共濟失調(diào)等癥狀。Van Sonderen等[5]研究發(fā)現(xiàn)19%的Caspr2抗體陽性患者合并胸腺瘤。 Avi Gadoth等[6]研究發(fā)現(xiàn)合并LGI1和Caspr2雙抗體陽性的患者合并胸腺瘤的患者達(dá)到44%。提示我們T細(xì)胞在產(chǎn)生Caspr2抗體致病過程中可能起到了重要作用。Boyko等[7]總結(jié)了106項研究，共納入了667例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Caspr2抗體的血清的陽性率為100%，腦脊液抗體陽性率僅為50.3%；Qin等[8]發(fā)表的一項國內(nèi)多中心的研究發(fā)現(xiàn)，血液中的抗體陽性率為100%，腦脊液抗體陽性率為30%左右。綜上，我們推測本病可能的機制為：在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)在T細(xì)胞的介導(dǎo)下產(chǎn)生了針對Caspr2的抗體，破壞了神經(jīng)髓鞘的穩(wěn)定，產(chǎn)生神經(jīng)性肌強直、Morvan綜合征等表現(xiàn)，如果患者血腦屏障此時也受到破壞，抗體經(jīng)血液進(jìn)入顱內(nèi)，引起邊緣葉腦炎、癲癇、帕金森綜合征等不同表現(xiàn)。

隨著影像學(xué)的發(fā)展，AP的影像學(xué)特點逐漸被揭露面紗，如PSP的“蜂鳥征”，MSA-C型的“腦橋十字征”，CBD的額、顳、頂葉的不對稱皮質(zhì)萎縮。同時MSA-P型和帕金森病(PD)的影像學(xué)鑒別的研究也越來越多。Chau等[9]一項納入1508例的Meta分析結(jié)果提示SWAN序列“燕尾征”消失是PD的良好的影像學(xué)指標(biāo)；Wang等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PD的患者多單側(cè)“燕尾征”消失，MSA患者多表現(xiàn)為雙側(cè)燕尾征伴隨雙側(cè)殼核低信號，且信號越低更加支持MSA的診斷。我們的患者影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)黑質(zhì)的燕尾征消失，且雙側(cè)殼核片狀低信號，與文獻(xiàn)報道一致，從影像學(xué)上更加支持我們的患者為MSA的可能性。

本病的治療目前有免疫球蛋白、激素及免疫抑制劑等方法。文獻(xiàn)報道[3，4]中Caspr2相關(guān)性非典型帕金森綜合征患者對于美多芭反應(yīng)性較差或無效，而應(yīng)用免疫球蛋白及激素治療效果良好，激素的長期維持及應(yīng)用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤或霉酚酸酯)能降低疾病的復(fù)發(fā)。我們的患者給予激素大劑量沖擊后肢體癥狀及自主神經(jīng)功能均有恢復(fù)，停藥后癥狀加重，提示我們小劑量的激素維持，控制免疫系統(tǒng)反應(yīng)是本病的有效措施，但同時應(yīng)警惕長期應(yīng)用激素引發(fā)的不良反應(yīng)。

綜上所述，Caspr2相關(guān)性非典型性帕金森綜合征是一種自身免疫性非典型性帕金森綜合征。當(dāng)臨床遇到以帕金森綜合征為表現(xiàn)的患者時，在進(jìn)行病因追蹤時，應(yīng)考慮到本病可能，及時識別并盡早給予合理的治療，能顯著提高患者生活質(zhì)量，但同時應(yīng)注意激素、免疫抑制劑等藥物不良反應(yīng)。