子癇前期孕婦血清尿酸、NGAL和KIM-1水平的改變及分娩后的變化趨勢

李 聰，陳茜松

河北省石家莊市婦幼保健院產科，河北石家莊 050000

子癇前期(PE)是嚴重的妊娠期并發癥，在世界范圍內的發病率為5%～7%，可造成母嬰不良結局[1]。尤其是對于醫療資源有限的發展中國家，PE是孕婦死亡的最主要原因之一[2]。雖然其病因仍然很大程度上是未知的，但是有一些關于PE病理生理機制和預測因子的假說[3]。目前普遍認為PE與腎功能損傷有關[4]。尿酸可引起輕度腎損傷，這是急性腎損傷的主要誘發因素；由腎小管上皮細胞分泌的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)和腎損傷分子-1(KIM-1)等標志物也可用于預測或早期診斷急性腎功能不全[5]。雖然PE對腎小管的影響是明確的，但還沒有明確的信息表明這種影響在產后是可逆的還是永久性的。因此，本研究旨在評估PE及其嚴重程度對妊娠期和分娩后孕婦血清尿酸、NGAL和KIM-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年8月至2020年12月本院收治的81例PE孕婦納入研究，通過醫院數據系統確認納入研究者的臨床信息。納入標準：單胎妊娠且妊娠前無高血壓史。PE的診斷標準為新發性高血壓[收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，2次間隔至少6 h]伴蛋白尿(≥300 mg/24 h或尿蛋白與肌酐比值≥300 mg/mmol)。重度PE的診斷標準：在符合PE診斷標準的基礎上存在以下一項或多項。(1)持續收縮壓≥160 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg，(2)24 h尿蛋白≥5 g或隨機尿樣不低于+++或少尿(<500 mL/d)，(3)持續性頭痛或視力障礙，(4)肺水腫、上腹或右上腹疼痛，(5)肝功能受損，(6)低血小板計數(<100 000個/μL)，(7)胎兒生長受限。另外，選取同期于本院進行孕檢的血壓正常的80例單胎妊娠女性作為對照組。對照組在納入研究時應考慮年齡、采樣時的胎齡和體質量指數(BMI)與納入研究的PE孕婦相匹配。排除標準：先天性胎兒畸形；妊娠前、妊娠期間或隨訪期間合并其他內科或產科合并癥(如慢性高血壓、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、急性全身炎癥、發熱或早產)；服用影響腎功能的藥物者。參與研究者的孕周根據最后一次月經的起始日確定，并通過超聲計算懷孕早期的冠臀長度進行驗證。本研究已獲得本院醫學倫理委員會的批準。所有納入研究的孕婦均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2血生化指標檢測結果的收集及血清尿酸、NGAL、KIM-1水平檢測 通過查閱病歷，收集納入研究者診斷時或入組時血生化指標的檢測結果。采集PE孕婦入組時(即確診為輕度PE或重度PE時)及對照組孕婦入組時的血液標本(首次)。于分娩后42 d、3個月、6個月時再次采集血液標本。步驟：采集靜脈血4 mL置于單獨的生化管中，于4 ℃以2 000 r/min離心10 min，然后將每份標本的上清液轉移到1.5 mL的透明Eppendorf管中，于-70 ℃儲存。用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清NGAL和KIM-1水平，檢測試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，檢測時嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用尿酸酶法檢測血清尿酸水平。

2 結 果

2.13組一般資料及臨床病理特征比較 3組孕婦年齡、孕次、首次采血孕周、妊娠前BMI及新生兒性別構成比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。但是，輕度PE組和重度PE組患者入組時收縮壓、舒張壓高于對照組，分娩孕周更早且新生兒出生體重更輕(P<0.05)；此外重度PE組患者收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白排泄量及剖宮產率高于輕度PE組，分娩孕周早于PE組，新生兒體重低于輕度PE組(P<0.05)，見表1。

表1 各組孕婦和新生兒臨床特征比較

續表1 各組孕婦和新生兒特征比較

2.23組血生化指標及尿酸、NGAL、KIM-1水平比較 輕度PE組和重度PE組患者尿酸、NGAL、KIM-1、尿素氮(BUN)、肌酐水平均高于對照組(P<0.05)，而且重度PE組患者尿酸、NGAL、KIM-1水平均高于輕度PE組(P<0.05)，見表2。

表2 3組血生化指標及NGAL、KIM-1水平比較

2.33組血清尿酸、NGAL、KIM-1水平變化趨勢 對照組、輕度PE組、重度PE組組內不同時間點血清尿酸、NGAL、KIM-1水平比較，差異均有統計學意義(F=47.961、76.821、18.976，P<0.001)。各時間點3組間血清尿酸、NGAL、KIM-1水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。經事后檢驗分析，分娩后42 d、3個月、6個月時重度PE組患者血清尿酸、NGAL、KIM-1水平均高于對照組(P<0.05)，見表3。3組血清尿酸、NGAL、KIM-1水平變化趨勢見圖1。

注：與對照組相比，aP<0.05；與輕度PE組相比，bP<0.05。

表3 3組血清尿酸、NGAL、KIM-1水平變化趨勢[M(P25,P75)]

續表3 3組血清尿酸、NGAL、KIM-1水平變化趨勢[M(P25,P75)]

3 討 論

PE會導致腎損傷和蛋白尿，然而其對腎單位特定區域的損害仍不清楚。臨床研究證實，重度PE可導致腎小球屏障功能喪失，腎小球內皮增生和足細胞減少，這可以通過明顯的蛋白尿來確定[6]。此外，近端小管的炎癥和損傷也是幾種腎臟疾病的發病機制之一[7]。PE確診時尿蛋白的評估必須參考腎小球和非腎小球損傷模型，因為腎小管間質(>90%的腎體積)可以不受腎小球疾病影響[8]。結果顯示，重度PE孕婦血清尿酸、NGAL、KIM-1、BUN、肌酐水平均高于輕度PE或非高血壓孕婦。本研究的結果與其他幾項研究結果一致，這些研究表明，PE孕婦血清尿酸、NGAL和KIM-1水平升高[9-10]。PE會引起腎功能障礙，然而對孕婦分娩后腎臟功能的影響尚不清楚。PE對腎臟功能的潛在影響包括急性腎功能不全(發生在妊娠期間，在產后可能持續)、產后腎損傷導致急性腎功能紊亂的觸發點降低及對慢性腎功能紊亂的敏感性增加。

本研究發現，重度PE孕婦血清尿酸、NGAL、KIM-1水平升高，直到產后6個月仍處于較高水平；而對于輕度PE患者，雖然在入組時血清尿酸、NGAL、KIM-1水平高于對照組，但是在產后逐漸恢復正常。尿酸是嘌呤代謝的最終產物，通過黃嘌呤氧化酶的作用產生，并在自由基清除中起核心作用，具有促氧化和抗氧化的特性[11]。有研究表明，尿酸是胎盤缺血、氧化應激和腎損傷的生物標志物，值得注意的是，這些都是PE的特征[12]。尿酸可引起輕度腎損傷，其水平升高與PE進展密切相關。有幾個原因可以解釋PE中尿酸水平的升高：首先，PE時發生腎損傷，腎小球內皮增生，導致腎小球濾過率降低，腎血流減少，從而降低尿酸清除率[13]；其次，PE的特征是滋養層侵襲能力差，從而加重缺氧、活性氧和氧化應激，缺氧刺激乳酸的產生，從而阻礙尿酸的分泌；此外，尿酸潴留的增加會增強交感神經活動，從而降低血管緊張素系統的作用，加劇PE中現有的高血壓[14]。PE高尿酸與胎盤缺血和母體腎小球濾過率降低導致的氧化應激和腎損害密切相關。

KIM-1對近端腎小管具有特異性，近端腎小管發生急性毒性和缺血性腎損傷，KIM-1釋放增加[15]；而NGAL在其他人體組織中也有表達，如肝臟、腎臟、乳腺和結腸組織，并且在發生嚴重上皮損傷的炎癥或腫瘤形成期間，其水平顯著增加[16]。重度PE孕婦的NGAL水平升高，在妊娠后期由于胎盤缺氧和缺血而保持較高水平，導致全身過度氧化應激。妊娠期高血壓與后期慢性腎臟疾病之間存在很強的相關性[17-18]。KHASHAN等[19]發現，有兩次妊娠PE病史的女性患終末期腎病的風險增加3～6倍，這與女性在第一次妊娠和(或)第二次妊娠是否有PE有關。WANG等[20]研究表明，妊娠期間有高血壓史的女性患慢性腎臟疾病的風險是無高血壓史的女性的9倍，患終末期腎臟疾病的風險是無高血壓史女性的12倍。TURBEVILLE等[21]發現，妊娠期高血壓史與終末期腎病風險增加10倍有關。PE尤其是妊娠早期的PE，可導致老年慢性腎臟疾病風險增加至少2倍[18]。

綜上所述，本研究表明隨著PE嚴重程度的增加，妊娠期間所造成的腎臟損傷會持續到妊娠后期。但本研究亦有一定的局限性，如研究中使用的樣本量較小，缺少尿生化指標評估。后續研究會將產后隨訪時間延長，以確定腎損傷的恢復時間。