血尿酸、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM預(yù)測(cè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)腎損傷的價(jià)值

張 文，王 麗

云南省第三人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，云南昆明 650011

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以軟骨破壞、近關(guān)節(jié)骨組織破壞等為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，能造成心臟、腎臟等關(guān)節(jié)外損害，而且有關(guān)節(jié)外損害患者的病死率是無關(guān)節(jié)外損害患者的2.5倍[1-2]。雖然腎臟并非RA最常見的關(guān)節(jié)外損害器官，但并發(fā)腎損傷可增加患者發(fā)生腎功能減退甚至尿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此早期預(yù)測(cè)患者并發(fā)腎損傷意義重大[3]。血尿酸(UA)是嘌呤核苷代謝的一個(gè)中間產(chǎn)物，在RA中水平高于健康對(duì)照人群，并與糖尿病患者腎功能損傷有關(guān)[4-5]。目前已證實(shí)，RA主要病理機(jī)制是滑膜血管翳形成和關(guān)節(jié)滑膜炎性增生，在此過程中新生血管扮演著舉足輕重的角色[6]。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、促血管形成等作用，在包括RA在內(nèi)多種自身免疫性疾病患者中均能檢出抗bFGF-免疫球蛋白G(IgG)、抗bFGF-免疫球蛋白M(IgM)等bFGF自身抗體，這有助于疾病的診斷及病情的評(píng)估[7]。本研究探討了血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM預(yù)測(cè)RA患者并發(fā)腎損傷的效能及意義，旨在為臨床防治腎損傷提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年4月至2021年1月該院收治的187例RA患者納入研究，女109例、男78例，年齡29～68歲、平均(41.29±6.05)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；未并發(fā)腎損傷(入組時(shí))；能配合隨訪；年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并原發(fā)性腎臟疾病；脫落失訪；合并感染類疾病；患惡性腫瘤；妊娠期或備孕女性；有藥物引起的腎損傷。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者及家屬對(duì)本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1隨訪及分組 對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，根據(jù)6個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生腎損傷分為腎損傷組和無腎損傷組。腎損傷判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：出現(xiàn)血尿，伴或不伴蛋白尿，尿蛋白定量、血肌酐(SCr)高于正常值。尿蛋白定量正常值：<150 mg/24 h；SCr正常值：男50～130 μmol/L，女35～100 μmol/L。

1.2.2基線資料的收集 基線資料包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、合并疾病情況，以及入院時(shí)病情[采用28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度積分(DAS28)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分<2.6分為緩解期，評(píng)分2.6～3.2分為輕度活動(dòng)，評(píng)分>3.2～5.1分為中度活動(dòng)，評(píng)分>5.1分為重度活動(dòng)]。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 納入研究者均于入院時(shí)、1個(gè)月后、3個(gè)月后清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，離心后留取上清液，進(jìn)行腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，檢測(cè)儀器為羅氏Cobas 8000生化分析儀，試劑盒購(gòu)自羅氏公司，由本院檢驗(yàn)科完成。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM，試劑盒購(gòu)于深圳子科生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3觀察指標(biāo) (1)比較兩組基線資料。(2)比較兩組入組時(shí)、1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM、腎功能指標(biāo)(尿蛋白定量、SCr)水平。(3)分析1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM與腎功能指標(biāo)(尿蛋白定量、SCr)的相關(guān)性。(4)分析并發(fā)腎損傷的影響因素。(5)分析1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)并發(fā)腎損傷的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 根據(jù)隨訪情況，經(jīng)納入研究的RA患者分為腎損傷組(n=36)和無腎損傷組(n=151)。腎損傷組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、合并疾病與無腎損傷組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腎損傷組病情與無腎損傷組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2兩組不同時(shí)間血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM及腎功能指標(biāo)比較 兩組入組時(shí)血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM、尿蛋白定量、SCr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腎損傷組1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM、尿蛋白定量、SCr高于入組時(shí)的水平，且高于相應(yīng)時(shí)間無腎損傷組各項(xiàng)指標(biāo)的水平(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM及腎功能指標(biāo)比較

2.3血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)尿蛋白定量、SCr呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

2.4多因素分析 以是否并發(fā)腎損傷作為因變量(否=0，是=1)，以2.2中兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量。由于1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)尿蛋白定量、SCr有相關(guān)性，故先進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)，顯示方差膨脹因子=7(>5)，說明存在多重共線性問題，故將尿蛋白定量、SCr手動(dòng)移除。多因素Logistic回歸分析顯示，1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM均是RA患者并發(fā)腎損傷的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 RA患者并發(fā)腎損傷多因素Logistic回歸分析

2.5血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM預(yù)測(cè)RA并發(fā)腎損傷的ROC曲線 ROC曲線分析顯示，3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)RA并發(fā)腎損傷的AUC大于1個(gè)月后相應(yīng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC，見表5、圖1。

注：A為1個(gè)月后，B為3個(gè)月后。

表5 ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

RA并發(fā)腎損傷包括血管炎性腎損害、藥物性腎損害、原發(fā)性腎炎、繼發(fā)性淀粉樣變，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿等，發(fā)生率為5%～55%。目前尚缺乏預(yù)測(cè)RA并發(fā)腎損傷的方法，所以對(duì)此進(jìn)行研究是必要的[11]。

血UA是反映人體嘌呤代謝情況的一個(gè)指標(biāo)，在痛風(fēng)患者中水平升高，治療后降低，并伴有病情的改善[12]。根據(jù)既往資料，狼瘡性腎炎患者血UA高于健康對(duì)照人群，提示血UA可能與腎損傷有關(guān)[13]。本研究顯示，腎損傷組1個(gè)月后、3個(gè)月后血UA高于入組時(shí)的基線水平，并高于對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)無腎損傷組，與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)尿蛋白定量、SCr呈正相關(guān)，表明血UA是RA并發(fā)腎損傷的一個(gè)標(biāo)志物。趙臘梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)生腎損傷患者高尿酸血癥所占比例高于未發(fā)生腎損傷患者，是并發(fā)腎損傷的獨(dú)立影響因素，與本研究結(jié)論一致，佐證了血UA在預(yù)測(cè)RA并發(fā)腎損傷中的應(yīng)用價(jià)值。UA排泄減少是引起血UA升高的一個(gè)主要原因。UA經(jīng)腸道排出1/3，經(jīng)腎臟排出2/3，所以血UA具有作為腎損傷指標(biāo)的潛質(zhì)。同時(shí)，高血UA水平可激活血管緊張素-腎素-醛固酮系統(tǒng)，引起血管平滑肌增殖、血管內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，造成腎損傷，同時(shí)尿酸鹽沉積于腎小管-間質(zhì)可直接引起腎小管間質(zhì)炎癥、纖維化、腎臟梗阻等，加重腎損傷[15]。3個(gè)月后血UA預(yù)測(cè)RA并發(fā)腎損傷的AUC大于1個(gè)月后的血UA，當(dāng)3個(gè)月血UA>442.37 μmol/L時(shí)，預(yù)測(cè)并發(fā)腎損傷的AUC為0.814，呈現(xiàn)出一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床預(yù)防腎損傷提供參考信息。臨床應(yīng)重視RA患者血UA的監(jiān)測(cè)與管理，必要時(shí)給予飲食生活指導(dǎo)、藥物治療等，以控制血UA水平，預(yù)防腎損傷發(fā)生，從而促進(jìn)RA患者預(yù)后的改善。

滑膜炎和血管翳是RA的重要病理基礎(chǔ)，增殖的滑膜血管翳可侵蝕關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨，造成關(guān)節(jié)破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，因此血管增生是RA病情進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[16]。bFGF可調(diào)節(jié)細(xì)胞增長(zhǎng)、分化，參與血管生成、骨組織修復(fù)等過程，生物學(xué)效應(yīng)廣泛[17]。RA患者機(jī)體免疫功能失調(diào)，自身耐受機(jī)制被破壞，從而產(chǎn)生自身抗體。bFGF產(chǎn)生自身抗體后，可導(dǎo)致攜帶自身抗原的靶器官組織發(fā)生損傷，引起關(guān)節(jié)內(nèi)及關(guān)節(jié)外病變。毛洪博等[18]報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA、干燥綜合征活動(dòng)期患者抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM水平高于健康人群，且以上疾病并發(fā)腎損害患者抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM更高，本研究的結(jié)論與之相似，提示抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM與RA并發(fā)腎損傷有關(guān)。在以上研究基礎(chǔ)上，本研究還進(jìn)行了多因素Logistic回歸分析，證實(shí)抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM均是并發(fā)腎損傷的獨(dú)立影響因素，可作為預(yù)測(cè)腎損傷的指標(biāo)。抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM引起腎損傷的詳細(xì)機(jī)制尚未闡明，推測(cè)可能是抗bFGF自身抗體增強(qiáng)，腎臟募集特異性T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，從而造成了腎損傷。3個(gè)月后抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM用于預(yù)測(cè)RA并發(fā)腎損傷的AUC大于1個(gè)月后相應(yīng)指標(biāo)，提示檢測(cè)3個(gè)月后抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM用于預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率更高，但仍低于3個(gè)月后血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM聯(lián)合檢測(cè)的AUC，所以建議臨床聯(lián)合檢測(cè)三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)RA并發(fā)腎損傷進(jìn)行預(yù)測(cè)，以提高預(yù)測(cè)的可靠性。

綜上所述，RA患者血UA、抗bFGF-IgG、抗bFGF-IgM均與并發(fā)腎損傷有關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)上述3項(xiàng)指標(biāo)能對(duì)患者并發(fā)腎損傷進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而為臨床預(yù)防性干預(yù)提供參考。