首次行IVF/ICSI助孕的單純高BMI女性累積分娩率及其影響因素分析

胡亞會(huì)，李昊雨，王金玉，王雪，崔趁趁，王莉娜，馮若

(1.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 組織學(xué)與胚胎學(xué)系，鄭州 450001；2.河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450003)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生存生活狀態(tài)的改變，世界范圍內(nèi)的超重及肥胖群體越來(lái)越多。2016年，全球成年人超重率和肥胖率分別為39%和13%，而這些人群中超重及肥胖的女性分別占比40%和13%[1]。一項(xiàng)美國(guó)針對(duì)成年人體重的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從1999-2000年到2017-2018年，肥胖的趨勢(shì)顯著增加，其中20～39歲年齡組中肥胖女性占比39.7%[2]。肥胖除了與心血管、內(nèi)分泌、甲狀腺等慢性疾病息息相關(guān)，還與女性生育力密不可分，越來(lái)越受到研究者們的關(guān)注。大量文獻(xiàn)表明，育齡期肥胖女性不孕癥的患病風(fēng)險(xiǎn)較正常體重者顯著增加[3-5]。生殖領(lǐng)域中高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)臨床結(jié)局的關(guān)系備受關(guān)注，高BMI患者較正常BMI患者需要更多的促排卵藥物劑量、更長(zhǎng)的作用時(shí)間，有關(guān)BMI對(duì)于卵母細(xì)胞質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及最終的臨床妊娠率、分娩率的影響，以及通過(guò)何種方式影響，是近年來(lái)學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。累積分娩率作為一個(gè)完整取卵周期的評(píng)估指標(biāo)，與既往的臨床妊娠率、分娩率相比，更能反映生殖中心輔助生殖技術(shù)(ART)助孕的成功率，并幫助患者對(duì)一次助孕治療獲得活產(chǎn)的概率有合理預(yù)期，對(duì)患者更有實(shí)際意義[6]。本研究納入1 491例首次行IVF/ICSI的高BMI患者，分析超重/肥胖人群的累積分娩率及其影響因素，旨在指導(dǎo)門(mén)診更合理且個(gè)體化的診療。

資料與方法

一、 臨床資料

回顧性分析2018年1月至2019年12月在河南省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET助孕的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)BMI>24 kg/m2；(2)首次行IVF/ICSI助孕；(3)輸卵管/排卵障礙性不孕；(4)不明原因不孕；(5)因男方少弱畸形精子癥、梗阻性無(wú)精子癥行ICSI助孕。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多囊卵巢綜合征、糖尿病、甲狀腺功能異?；蚋呙谌樗匮Y等內(nèi)分泌性疾病患者；(2)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、自身免疫性疾病患者；(3)生殖器異常、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者；(4)夫婦任何一方染色體異?；颊?；(5)卵母細(xì)胞或者精子來(lái)源于第三方的患者；(6)失訪患者(一次卵巢刺激周期無(wú)活產(chǎn)但仍有凍存胚胎)；(7)資料不全患者。

本研究共納入1 491例患者。入組患者按一次完整卵巢刺激周期是否累積分娩分為兩組：累積分娩組(859例)和未分娩組(632例)。

二、研究方法

1.促排卵方案：采用激動(dòng)劑方案、拮抗劑方案、微刺激方案及高孕酮狀態(tài)下促排卵方案、自然周期等，按本中心治療規(guī)范選擇促排方案、調(diào)整藥物劑量。

2.誘發(fā)排卵及取卵：在至少2個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑≥18 mm時(shí)，結(jié)合患者年齡、卵巢儲(chǔ)備功能、促黃體生成素及雌激素情況，給予人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)4 000～10 000 U扳機(jī)，扳機(jī)后34～36 h經(jīng)陰道超聲(Aloka SSD-900，日本)取卵。

3.胚胎培養(yǎng)及移植：取卵后第3天根據(jù)胚胎評(píng)分等級(jí)及患者個(gè)體差異選擇是否移植。取卵后第3天或第5天行新鮮胚胎移植，因卵巢過(guò)度刺激、孕酮升高、宮腔環(huán)境欠佳等因素不能移植的患者，選擇全胚凍后復(fù)融移植。凍融胚胎移植周期中內(nèi)膜準(zhǔn)備方案包括自然周期、激素替代周期、降調(diào)節(jié)后激素替代周期。月經(jīng)規(guī)律、排卵正常的患者選擇自然周期，排卵后第3天或第5天移植胚胎；首次移植的月經(jīng)不規(guī)律患者選擇激素替代周期，第二次及多次移植未孕的月經(jīng)不規(guī)律患者選擇降調(diào)后激素替代周期；均轉(zhuǎn)化內(nèi)膜后第4天或第6天移植。常規(guī)給予黃體支持。

4.臨床結(jié)局判定：胚胎移植后14 d測(cè)血HCG，若HCG陽(yáng)性(>50 U/L)，移植28 d后行陰道超聲，宮內(nèi)檢測(cè)到孕囊者為臨床妊娠。宮內(nèi)孕20周以上，取出或娩出一個(gè)或多個(gè)胎兒定義為分娩，單胎、雙胎或者是多胎均視為分娩一次。

三、觀察指標(biāo)

1.一般資料：患者的年齡、BMI、不孕年限、竇卵泡數(shù)(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)水平等。

2.促排卵及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：促性腺激素(Gn)起始劑量、Gn天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、第二次減數(shù)分裂中期(MⅡ)卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精數(shù)、卵裂期可利用胚胎數(shù)等。

3.觀察指標(biāo)：累積分娩率是本研究的主要觀察指標(biāo)。累積分娩率=(一次取卵形成的所有胚胎均已移植后的首次分娩患者數(shù))/取卵周期數(shù)×100%；同一患者如多次分娩按一例分娩計(jì)算，隨訪時(shí)間2年[6]，本研究隨訪至2021年12月。次要觀察指標(biāo)是累積妊娠率。累積妊娠率=(一次取卵后新鮮周期及用完所有胚胎冷凍周期移植的首次妊娠患者數(shù))/取卵周期數(shù)×100%；無(wú)可利用胚胎周期取消率為無(wú)可利用胚胎患者數(shù)與取卵周期數(shù)的比值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

本研究共納入1 491例患者，分為累積分娩組(859例)和未分娩組(632例)。累積分娩組患者的年齡和bFSH均顯著低于未分娩組(P<0.001)，而AMH和AFC均顯著高于未分娩組(P<0.001)；兩組間的不孕年限及BMI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[M(P25，P75)]

二、患者促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與未分娩組相比，累積分娩組的Gn總天數(shù)、獲卵總數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精數(shù)、卵裂期可利用胚胎數(shù)均顯著升高，Gn起始劑量顯著降低(P<0.001)；兩組的Gn總量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較[M(P25，P75)]

三、影響累積分娩率的多因素Logistic回歸分析

應(yīng)用多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步探討年齡、BMI、AMH、AFC、bFSH、Gn總天數(shù)、Gn起始劑量、獲卵總數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精數(shù)、卵裂期可利用胚胎數(shù)對(duì)累積分娩率的影響，分析一種影響因素時(shí)將其他因素作為混雜因素。調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)，BMI、AMH、AFC、bFSH、Gn總天數(shù)、Gn起始劑量、獲卵總數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精數(shù)對(duì)累積分娩率的影響均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而年齡、卵裂期可利用胚胎數(shù)是單純超重/肥胖女性累積分娩率的影響因素(P<0.001)。卵裂期可利用胚胎數(shù)是ART治療過(guò)程中的中間變量，因此，考慮年齡是累積分娩率的獨(dú)立影響因素(表3)。

表3 影響累積分娩率的多因素回歸分析

四、不同年齡分組患者的臨床結(jié)局分析

根據(jù)年齡將研究對(duì)象分為3組(<30歲組、30～38歲組、>38歲組)。3組患者間的累積妊娠率、累積分娩率及無(wú)可利用胚胎周期取消率均有顯著性差異(P<0.001)，隨著年齡增長(zhǎng)，累積妊娠率和累積分娩率降低，無(wú)可利用胚胎周期取消率升高；30～38歲組的累積妊娠率和無(wú)可利用胚胎周期取消率與<30歲組相比無(wú)顯著性差異(P>0.017)，但累積分娩率顯著低于<30歲組(P<0.017)；>38歲組的累積妊娠率、累積分娩率顯著低于其余兩組(P<0.017)，而無(wú)可利用胚胎周期取消率則顯著高于其余兩組(P<0.017)(表4)。

表4 各年齡亞組臨床結(jié)局比較(%)

討 論

世界上有15%的夫婦，相當(dāng)于4 850萬(wàn)人被不孕癥困擾[7]，一定程度上影響了已婚夫婦的生活質(zhì)量和工作狀態(tài)。不孕癥的病因包括排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管因素、子宮環(huán)境異常、男方因素等，但有10%～30%的患者病因不明[8]。不孕癥患者中，高BMI的女性占據(jù)了重要的一部分，體表面積大，需要更多的Gn劑量，同時(shí)因?yàn)槁殉卜磻?yīng)靈敏度下降，需要更長(zhǎng)的Gn啟動(dòng)時(shí)間[9]。但關(guān)于是否BMI高的女性助孕結(jié)局一定不好，是否必須減重后才能啟動(dòng)周期，并沒(méi)有明確的研究結(jié)果。本研究針對(duì)性篩選單純高BMI女性，排除高血糖、高胰島素、多囊卵巢綜合征等混雜因素影響，探討B(tài)MI高但最終獲得累計(jì)分娩的人群和未分娩人群的不同點(diǎn)，分析可能影響單純高BMI女性累積分娩的因素，以期給予超重/肥胖患者更好的診療建議。與既往常見(jiàn)的評(píng)估助孕成功率的指標(biāo)相比，基于單個(gè)起始周期的累積分娩率是對(duì)患者一個(gè)完整治療周期至少兩年的隨訪，數(shù)據(jù)更為客觀真實(shí)，對(duì)超重/肥胖患者體外受精結(jié)局的評(píng)估更為準(zhǔn)確。

本研究基于單純超重/肥胖女性(BMI>24 kg/m2)，比較一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，顯示累積分娩組的高BMI患者更為年輕、卵巢儲(chǔ)備功能更好、Gn起始劑量較低、獲得可利用胚胎的數(shù)量也更多，提示年輕的高BMI患者獲得可利用胚胎的概率更高。排除混雜因素后的回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡是影響單純高BMI女性累積分娩率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Scaravelli等[10]研究發(fā)現(xiàn)，<36歲、36～37歲、38～39歲女性的累積活產(chǎn)率分別為32.6%、26.5%和18.7%，38～39歲的累積活產(chǎn)率顯著降低。本研究以30歲、38歲為節(jié)點(diǎn)，將年齡分為<30歲、30～38歲，>38歲三組，發(fā)現(xiàn)>38歲組的累積妊娠率、累積分娩率和無(wú)可利用胚胎周期取消率與前兩組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)；有意思的是，30～38歲組雖然累積妊娠率和無(wú)可利用胚胎周期取消率與<30歲組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，累積分娩率卻顯著低于<30歲組，提示高BMI女性當(dāng)年齡>30歲時(shí)累積分娩率已經(jīng)開(kāi)始下降。因此對(duì)于高齡的超重/肥胖患者，ART助孕中應(yīng)充分考慮年齡對(duì)累積分娩的影響，盡快進(jìn)入治療周期。

通過(guò)低糖低脂飲食、服用二甲雙胍和有氧運(yùn)動(dòng)等方式，經(jīng)過(guò)半年的調(diào)整，可以降低患者體重、改善糖脂代謝水平、性激素狀況等[11]，但不能忽略年齡的重要性。年齡是影響生育力的關(guān)鍵因素[12-14]?？禄鄣萚15]回顧性分析了2010年1月至2015年12月期間450例受卵周期的臨床資料，發(fā)現(xiàn)供卵者的BMI、年齡每增加1 kg/m2、1歲，受卵者的臨床妊娠率分別下降5.5%、13.7%。Franasiak等[16]發(fā)現(xiàn)26～37歲女性的非整倍體胚胎率為2%～6%，而38歲后非整倍體率逐漸升高，隨著年齡增長(zhǎng)整倍體胚胎率下降。本研究也發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，無(wú)可利用胚胎率升高。對(duì)于高齡女性，建議積極給予控制性促排卵。大量研究認(rèn)為BMI過(guò)高會(huì)引起育齡期女性妊娠率下降、活產(chǎn)率降低等各種不良妊娠結(jié)局[17-20]，生殖醫(yī)師常規(guī)建議患者體重減至適當(dāng)?shù)姆秶俳o予助孕治療，但個(gè)體的差異性導(dǎo)致不同患者相同的時(shí)間減重程度不一。對(duì)于高齡患者，減重期望帶來(lái)的累積分娩率改善并不能抵消卵巢功能下降的不利影響，單純考慮體重而忽略年齡可能錯(cuò)過(guò)治療的更好時(shí)機(jī)[21]。

綜上所述，年齡作為影響單純高BMI患者累積分娩率的關(guān)鍵而不可逆的因素，是生殖領(lǐng)域醫(yī)師制定診療方案的重要考量，對(duì)于高齡患者，應(yīng)告知其行ART助孕的必要性，并建議盡早進(jìn)入治療周期。