原發性不孕合并原發性色素結節性腎上腺皮質病的遺傳生殖探討

趙鑫，鄧姍

(1.秦皇島市婦幼保健院婦科，秦皇島 066000；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心，國家婦產疾病臨床醫學研究中心，北京 100730)

病例資料

患者郭女士，39歲，G0，以“未避孕未孕3年”為主訴就診于北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心。

患者15歲初潮，平素月經規律，4～5 d/28～30 d，量中，痛經(-)。3年前結婚，未避孕未孕至今，性生活無異常。男方精液檢查：精子濃度80.6×106/ml，a級29.2%、b級23.3%。2021年4月女方激素水平(月經第2天)：卵泡刺激素(FSH)7.5 U/L、黃體生成素(LH)9.4 U/L、雌二醇(E2)131 pmol/L、孕酮(P)0.93 nmol/L、泌乳素(PRL)0.88 nmol/L、睪酮(T)0.69 nmol/L，抗苗勒管激素(AMH)3.77 ng/ml；經前9天性激素水平：FSH 4.0 U/L、LH 2.57 U/L、E2893 pmol/L、P 37.4 nmol/L、PRL 0.88 nmol/L、T 0.3 nmol/L；基礎體溫(BBT)雙相。超聲造影提示右側輸卵管通而不暢，左側輸卵管積液。2021年11月盆腔超聲提示子宮左后壁低回聲，直徑約1.0 cm，左附件區管狀無回聲，范圍約5.0 cm×3.4 cm×1.8 cm，走行迂曲。

既往史：25歲時因臉圓、痤瘡、體重增加、高血壓、骨質疏松等癥狀就診我院內分泌科，診斷為庫欣綜合征。雙側腎上腺大結節性增生，行左側腎上腺部分切除術，術中見腎上腺黃褐色結節直徑約5～30 mm。術后上述癥狀有緩解，病理為腎上腺皮質結節性增生。5年前再次出現高血壓、庫欣綜合征等相關表現，結合血皮質醇節律紊亂、大/小劑量地塞米松抑制試驗(-)及腎上腺CT示右腎上腺多發結節，考慮復發，行右側腎上腺全部切除，術中見腫瘤剖面大量色素沉著，術后病理示腎上腺皮質結節性增生(圖1)。回顧患者臨床表現，患者起病年齡早，起病時24歲，大劑量地塞米松抑制試驗呈反常性升高(24 h 尿游離皮質醇：對照326.4 μg/24 h；大劑量抑制后461.3 μg/24 h)，符合原發性色素結節性腎上腺皮質病表現。修訂診斷：原發性色素結節性腎上腺皮質病。此次術后上述癥狀再次緩解，長期口服氫化可的松5 mg bid至今。否認其他特殊病史，否認藥敏史。

腎上腺皮質小結節樣增生，結節內含有嗜酸性細胞質和脂褐素，結節間皮質萎縮。圖1 右側腎上腺病理圖(HE ×100)

家族史：父母體健，有一哥哥及一雙胞胎姐姐，均體健，生子。

查體：一般情況可，身高156 cm，體重47 kg，體質量指數(BMI)19.3 kg/m2，面部及口唇可見多發色素沉著樣雀斑，無痤瘡，乳周無長毛，無泌乳，臍下無長毛。

婦科查體：宮頸光滑，子宮、雙附件未及異常。

入院診斷：(1)原發性不孕；(2)左側輸卵管積水？(3)子宮肌瘤；(4)原發性色素結節性腎上腺皮質病；(5)雙側腎上腺手術史。

診療經過：入院后擇期行不孕宮腹腔鏡探查。術中見：子宮常大，表面光滑，未見明顯外凸瘤結節；雙卵巢未見異常；左側輸卵管全程走行迂曲伴增粗，最寬處直徑約2.5 cm，末端系膜可見少許傘樣結構，與輸卵管不相連，通液遠端梗阻(圖2A)；右側輸卵管略迂曲，通液雖有不暢，但可見美蘭溢出(圖2B)；左側骶韌帶可見紫藍色結節，直徑約0.5 cm(圖2C)。行左側輸卵管切除術+盆腔子宮內膜異位灶電灼術。宮腔鏡未見特殊(圖2D)。術后病理：(左側輸卵管)輸卵管組織，部分管腔擴張；(宮腔刮出物)增殖期子宮內膜。患者術后恢復平順，建議輔助生殖助孕并考慮移植前診斷，但患者希望自己試孕。

A：左側輸卵管積水：全程走行迂曲伴增粗，最寬處直徑約2.5 cm，末端系膜可見少許傘樣結構，通液時未見美蘭液流出(箭頭示)；B：右輸卵管走行略迂曲，傘端可見美蘭液流出(箭頭1示)，右卵巢外觀未見異常(箭頭2示)；C：左側骶韌帶紫藍色結節樣內膜異位灶(箭頭示)；D：宮腔未見明顯異常。圖2 宮腹腔鏡聯合檢查圖像

臨床討論

一、關于原發性色素結節性腎上腺皮質病

原發性色素結節性腎上腺皮質病(Primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD)是一種罕見的非促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征的病因，所占比例不足庫欣綜合征病因的1%[1]。該病具有遺傳異質性，屬于常染色體顯性遺傳，大約50%的患者有明顯的家族史[2]，但也存在散發性病例，發病的高峰年齡為20～30歲，以女性多見[3]。其臨床表現主要為滿月臉、水牛背、痤瘡、多毛、多血質、紫紋、皮膚菲薄等典型的庫欣綜合征表現，也可表現為繼發性閉經、高血壓、骨質疏松等內分泌代謝癥狀。實驗室檢查多表現為：高皮質醇血癥，皮質醇晝夜節律消失；促腎上腺皮質激素(ACTH)下降，24 h尿游離皮質醇升高；大/小劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制，或大劑量地塞米松抑制試驗后尿皮質醇反常升高[4]。CT或MRI多可見腎上腺增粗或小結節影，部分病例也可能無明顯特異性表現[5]。術后病理及免疫組化是該病的診斷金標準，大體標本腎上腺大多大小正常或輕度增大，皮質可見多發黑褐色結節，結節多在4 mm以下，較大者可達30～50 mm，結節周圍腎上腺皮質萎縮[6]。

PPNAD的標準治療方案是雙側腎上腺切除以及術后長期激素替代治療。對于部分癥狀較輕患者，可行單側腎上腺切除+對側腎上腺次全切除，癥狀也可得到長期緩解，并且可以預防腎上腺危象的發生[7]。術后高皮質醇血癥緩解，庫欣綜合征臨床表現逐漸消失，可以作為評判手術成功標準。

多數PPNAD患者作為Carney綜合征(Carney complex，CNC)的部分表現而發病。CNC是一種常染色體顯性遺傳的多發性腫瘤綜合征[8]，其特征包括皮膚點狀的色素沉著，如雀斑或藍痣，常見的內分泌腫瘤包括PPNAD、睪丸支持細胞瘤、生長激素分泌型垂體腺瘤、甲狀腺瘤、甲狀腺癌等，非內分泌腫瘤包括皮膚粘液瘤、乳腺導管腺瘤、心房粘液瘤、黑色素性神經鞘瘤、軟骨粘液瘤等。至少符合以上兩種主要表現才能診斷CNC。目前已經分離出的CNC的3個基因位點分別位于17q22-24(CNC1)、17p12-13.1以及2p16(CNC2)，已經識別出的4種致病基因包括蛋白激酶A調節亞基1-α(PRKAR1A)、磷酸二酯酶11A(PDE11A)、磷酸二酯酶8B(PDE8B)以及肌球蛋白重鏈基因(MYH8)[9-10]。其中PRKAR1A是一種重要的抑癌基因，該基因突變可導致PKA活性增加從而引起腫瘤的發生及發展。一項納入353例CNC或PPNAD的基因研究顯示，73%的患者共攜帶80種不同的PRKAR1A突變，但如果僅研究先證者，該比例則為62%[11]。本例患者結合既往病史和生化指標，先后兩側腎上腺切除手術史及術后病理結果，PPNAD診斷基本成立；查體面部及口唇多發色素沉著樣雀斑，高度可疑存在CNC。術后曾多次建議其本人及家庭成員行基因檢測，因種種原因患者未遵醫囑，故無法明確是否存在以上幾種基因突變。針對于其本人，目前病情控制穩定，后續應每年定期行相關檢查盡早發現甲狀腺、乳腺、心臟等相關臟器腫瘤的發生。

二、關于胚胎植入前遺傳學篩查

胚胎植入前遺傳學篩查(PGS)是通過從胚胎中活檢少量細胞進行基因分析，將檢測出的染色體數目正常的整倍體胚胎行IVF，提高胚胎種植率，降低流產率，從而增加活產率。隨著PGS技術的不斷發展，目前植入前遺傳學檢測(PGT)包括3種類型：(1)單基因疾病的植入前遺傳學檢測(PGT-M)：用于如父母雙方或其中一方攜帶已知的遺傳基因突變，則需要篩選沒有受到特定遺傳特征影響的胚胎進行移植，以避免子代再次患病；(2)染色體結構重排的植入前遺傳學檢測(PGT-SR)：用于鑒定胚胎染色體有無結構性異常，如缺失、異位等；(3)非整倍體的植入前遺傳學檢測(PGT-A)：就是以往所謂的PGS，用于鑒別非整倍體胚胎從而改善胚胎種植，減少流產及相關并發癥的發生[12]。

目前臨床上，PGS主要用于檢測染色體數目、結構的異常以及常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳疾病等的單基因遺傳疾病。對于高齡、多次不良孕史、反復IVF失敗、既往有過染色體異常妊娠或子女以及存在家族性遺傳疾病的人群，符合PGS指征。而本例患者雖然是一種常染色體顯性遺傳疾病，但存在遺傳異質性，而且沒有基因診斷證據，故“先證者”的遺傳變異并不明確，并不能保證PGS能夠有明確幫助。此外，PPNAD這一罕見病并不具有顯著的致死致殘性，也不屬于明確需要篩查的疾病，患者自身并無基因診斷和遺傳咨詢的意愿，即便日后需要人工助孕，也需要尊重其個人和家庭的選擇。

基因診斷的時代雖然已經來臨，但與生育相關的遺傳咨詢比我們想象的要復雜得多，尤其是具有遺傳異質性的多基因病變，常規的檢測并非一定能帶來獲益，就目前認為指征明確的PGS，通過隨機對照研究也證實對提高活產率沒有顯著助益[13-14]，更提醒我們不要盲目崇信所謂“新技術”，只有實踐才是檢驗真理的唯一途徑。基因信息的一知半解有時候比“無知者無畏”更有害，增加了無確定答案的恐慌，也浪費了很多金錢和精力。醫學問題的探索總是難免有曲折，但循證醫學給我們最大的告誡就在于：在沒有獲得充分證據的前提下，不宜過早地把臨床研究轉化為常規診療項目。