列線圖在老年COPD患者發生肺動脈高壓風險預測中的應用

朱建豐 徐英

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的呼吸系統疾病，簡稱慢阻肺[1]。COPD多表現出氣流受限等特征并持續存在和發展，屬于不完全可逆的氣道病癥[2]，導致患者肺功能減退，出現呼吸困難等癥狀并逐漸喪失勞動能力。據WHO統計數據顯示，COPD已成為世界第三大高致死率疾病[3]，僅次于缺血性心臟病、中風。臨床中COPD會導致慢性呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病、肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）等一系列并發癥，其中PH最為常見[4]。PH是指肺動脈內壓力過高而出現血流動力學及病理學改變，最終發展成心力衰竭等嚴重心臟疾病，嚴重影響患者的預后及生存時間[5]，多認為是由低血壓癥致使肺血管發生痙攣等病變，另外肺部炎癥的存在也是COPD并發PH的因素之一[6]。由于PH病癥并不具有臨床特異性，心導管、彩超及超聲心動圖等檢查手段存在時效性滯后的缺點，導致部分患者治療不及時而影響預后[7]。因此，探尋預測老年COPD患者發生PH的獨立風險因素對于患者的治療及預后有重要意義。列線圖模型是一種可同時將多個危險因素指標納入一個帶有刻度的圖形內的平面模型，通過各因素對應刻度分值總和預測疾病發生的概率，具有較高應用價值[8]。該研究通過回顧性分析并建立預測老年COPD患者發生PH的危險因素列線圖預測模型，為降低PH發生率提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年1月湖州市第三人民醫院收治的COPD老年患者420例，根據患者是否發生PH分為發生PH組（80例）和未發生PH組（340例）。（1）納入標準：年齡≥60歲；明確診斷為COPD。（2）排除標準：合并支氣管炎、支氣管擴張、肺結核等呼吸系統疾病；嚴重心腦血管疾病及肝腎功能不全患者；惡性腫瘤患者；臨床病理資料及回訪記錄不全者。（3）PH的診斷標準：彩超檢查可見肺動脈壓力＞35 mmHg或經肺部CT檢查肺主動脈徑＞29 mm。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡、身體質量指數（BMI）、居住環境、病程、吸煙史、高血脂、糖尿病（DM）、尿酸（UA）、左心房內徑、C-反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、Toll樣受體（TLR4）、平均血小板體積（MPV）、白細胞（WBC）計數、中性粒細胞比率（NE%）、腦鈉肽（BNP）、第1秒用力呼氣容積比率（FEV1%）、PaO2值、PaCO2值及紅細胞沉降率（ESR）。其中，TLR4采用ELISA檢測試劑盒進行檢測。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。計數資料以[n（%）] 表示，采用卡方檢驗；計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。采用Logistic回歸對獨立風險因素進行篩選，采用R（R3.6.0）軟件對篩選出的獨立危險因素建立列線圖模型，并應用rms程序包和Bootstrap法構建驗證集模型對列線圖預測模型進行驗證，計算一致性指數（C-index）、制作ROC曲線。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組患者的年齡、BMI、居住環境、病程、吸煙史、UA、左心房內徑、CRP、IL-6、TLR4、MPV、WBC、BNP、FEV1%、PaO2值、PaCO2值及ESR比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組的臨床資料比較

表1 （續）

2.2 多因素Logistic回歸分析 結果顯示，發生PH組和未發生PH組患者的年齡、BMI、病程、UA、左心房內徑、IL-6、TLR4、MPV、BNP、PaO2值及ESR比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）；篩選出居住環境（OR=2.861，95%CI：1.575～5.198）、. 煙 史（OR=3.034，95%CI：1.318～6.984）、CRP（OR=3.028，95%CI：1.599～5.733）、WBC計數（OR=6.156，95%CI：2.915～12.997）、FEV1%（OR=3.443，95%CI：1.891～6.270）、PaCO2（OR=2.746，95%CI：1.513～4.984）為老年COPD患者發生PH的獨立危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 多因素Logistic回歸分析結果

2.3 個體化預測老年COPD患者發生PH的風險模型建立與驗證 預測老年COPD發生PH的列線圖模型，見圖1。將建模集原始數據重復抽樣600次后（Bootstrap 法）對模型進行內部驗證，比較建模集與驗證集差異，結果顯示建模集和驗證集的C-index指數分別為0.829（95%CI：0.733～0.925）、0.830（95%CI：0.734～0.924），兩組的校正曲線均與標準曲線擬合較好，見圖2；兩組ROC曲線下面積（AUC）分別為0.829和0.830，見圖3；證明該模型具有良好的預測精準度。

圖1 預測老年COPD患者發生PH的風險模型

圖2 列線圖模型的校正曲線驗證

圖3 列線圖模型的ROC曲線驗證

3 討論

隨著COPD的發病率在全球范圍內的不斷上升及死亡人數的增加[9]，其并發癥預測及預防逐漸得到重視。PH是COPD最常見同時也是最危險的并發癥之一，此類PH患者的5年生存率僅為48%[10]，早期均無明顯癥狀表現，隨著病情的發展開始表現出呼吸困難、耐受力差等癥狀[11]。COPD患者的癥狀特征同樣表現為氣流阻塞、呼吸不暢及運動不耐受等，與PH的癥狀高度相似，因此臨床上很難診斷出COPD是否并發PH[12]。同時，隨著患者的年齡增長，老年患者身體狀況變差，PH發生率大大升高[13]。研究表明，PH作為老年COPD的一大獨立危險因素，嚴重影響了老年COPD患者的預后[14-15]。因此，分析老年COPD患者發生PH的特點，找出其風險因素并進行預測或預防，對治療COPD并發PH有著重要臨床意義。

該研究采用單因素和多因素Logistic回歸分析法篩選出城鎮居住環境、存在吸煙史、CRP≥42 mg/L、WBC≥10×109/L、FEV1%≥80、PaCO2≥60 mmHg是老年COPD患者發生PH的獨立危險因素（P＜0.05）。有研究證實，空氣中塵霾/煙霧等污染、職業暴露及各種化學染料揮發是PH發病的重要原因之一，其中的有害物質被吸入后可加重患者肺部的炎癥反應，進而增加PH的發生率[16]。該研究城鎮中老年COPD患者發生PH的概率是農村患者的1.051倍，可能是因為農村居住環境較城鎮優良，空氣中的污染有害物質較少。而患者長期吸煙會增加PH發病率，可能與吸煙會損害肺血管、加劇肺部炎癥及氧化應激有關[17]。周雪萍等[18]研究顯示，吸煙在一定程度上會減弱血紅細胞的攜氧能力，致使肺部多處腺體分泌物增加阻塞小微氣道從而引發缺氧應激反應，導致肺血管的收縮甚至重塑而并發PH。另有研究提示，吸煙會造成血管內皮功能發生改變，導致COPD患者全身炎癥的發生，繼而發生PH[19]。CRP及WBC水平上升表明機體炎性反應的增加，炎性反應的發生是COPD并發PH的重要病理基礎之一[20]，其機制在于阻塞肺血管，引發肺血管阻力的加劇。該研究中其他炎性因子的水平差異無統計學意義（P＞0.05），可能是統計量較少的原因，但CRP、WBC指標水平更具有特異性，對預測風險的建立有著重要作用。FEV1%越小，則提示患者的呼吸困難越嚴重[21]。本研究中FEV1%＜80的老年COPD患者發生PH的情況是FEV1%＞80患者的1.236倍，證實了上述研究觀點。PaO2值與PaCO2值的異常將導致低氧性的肺血管收縮[22]，同樣增加了并發PH的風險，但PaO2值的異常可能與患者治療時存在吸氧進而產生干擾致使結果存在偏差，因此不列入獨立風險因素中。

基于以上篩選出的獨立危險因素，建立了預測老年COPD患者發生PH的列線圖模型，同時為驗證預測模型的準確性，采用內部驗證的方式建立驗證集，對模型進行進一步的預測效能檢驗，結果顯示建模集和驗證集的C-index指數分別為0.829（95%CI：0.733～0.925）和0.830（95%CI：0.734～0.924），兩組ROC曲線下面積（AUC）分別為0.829、0.830，校正曲線均與標準曲線擬合較好。因為研究中構建的列線圖模型可清晰反映老年COPD患者發生PH危險因素的影響程度，具有使用方便、直觀連續的優勢。然后，可根據列線圖中各項危險因素進行轉換，獲取各危險因素的相應賦分值并計算總分值，個體化預測老年COPD患者發生PH的概率，進而指導臨床。

綜上所述，基于多項老年COPD患者發生PH的危險因素建立的列線圖模型具有較高的預測價值，臨床上可根據患者的居住環境、吸煙史、CRP、WBC、FEV1%、PaCO2等危險因素在早期進行有效防范與干預，進而減少PH的發生，改善患者預后，提高患者存活時間。