紅細胞沉降率、C-反應蛋白及其比值聯合檢測診斷結締組織病發熱的應用價值

張智勇 林素仙 王勝男 盧陽 楊美綠 姜建昌

結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一種主要侵犯全身結締組織和血管的自身免疫性疾病，病情復雜，臨床表現多樣，其中發熱是較為常見的癥狀。CTD的治療需長期使用激素及免疫抑制劑，所以容易繼發感染，常會導致發熱，疾病活動也會出現發熱，兩種原因導致的發熱其治療方向完全相反，早期鑒別診斷尤為重要。目前，臨床診斷細菌感染的金標準仍是病原學培養，但該方法耗時長、出結果慢，不利于早期診斷[1]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為降鈣素前肽物，在正常人血液中含量極低，但在發生嚴重感染、膿毒血癥時會特異性迅速上升[2]，常作為判定細菌感染的敏感性指標[3]，而且監測細菌感染患者的PCT水平有助于臨床病情的評估，減少抗菌藥物的使用[4]。但CTD患者中某些疾病活動亦會引起PCT的升高[5]，不利于鑒別診斷。紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP是反映炎癥和感染的常用指標，當機體發生炎性反應時會呈現不同程度的升高趨勢。但在某些CTD病情活動時ESR和CRP的一致性被破壞，表現為ESR明顯升高、CRP保持正常，而在感染時ESR和CRP又同時升高，當感染控制后CRP下降至正常[6]。該研究通過回顧性分析CTD合并發熱患者的臨床資料，探討ESR、CRP及其比值（ESR/CRP）鑒別診斷發熱原因的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年2月至2021年1月溫州市人民醫院風濕免疫科收治的CTD合并發熱患者180例。（1）納入標準：符合美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）推薦的分類診斷標準，包括類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性硬化（systemic sclerosis，SSc）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎／多發性肌炎（dermatomyositis/polymyositis，DM/PM）、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）、白塞?。˙ehcet’s disease，BD）、成人斯蒂爾?。╝dult onset still disease，AOSD）、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS），未分化CTD（undifferentiation connective tissue disease，UCTD）等；CTD患者住院期間出現體溫＞37.5 ℃。（2）排除標準：藥物引起的發熱或腫瘤引起的發熱。

1.2 研究方法 首先進行發熱病因的確認，當無感染相關癥狀，微生物篩查陰性，未使用抗生素治療且對激素和/或免疫抑制劑增加有反應的發熱患者，結合CTD相關的臨床癥狀及病情演變，考慮為疾病活動；有明顯感染相關癥狀和/或明確體液、血清等病原學檢測和/或明確影像學表現，對抗生素治療應答良好的患者，考慮為感染組。根據不同的發熱原因分為疾病活動組和感染組，其中疾病活動組81例、感染組99例。收集兩組患者的年齡、性別、疾病分布等一般資料，以及最高體溫、實驗室指標（ESR、CRP、白細胞計數），并計算ESR與CRP的比值（ESR/CRP）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）] 表示，采用卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。利用受試者工作特征（ROC）曲線分析不同指標鑒別CTD發熱原因的診斷價值。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 疾病活動組共81例，男12例、女69例，年齡（48.9±16.1）歲；感染組共99例，男20例、女79例，年齡（58.1±16.0）歲；兩組的年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的疾病分布情況，見表1。感染組99例，包括繼發肺部感染（46例）、上呼吸道感染（16例）、敗血癥（12例）、腸道感染（6例）、泌尿道感染（5例）、軟組織感染（4例）、帶狀皰疹（4例）、淋巴結炎（1例）、上頜竇感染（1例）。

表1 180例患者疾病分布情況（n）

2.2 兩組患者的體溫及實驗室檢查指標比較 兩組的體溫、ESR、CRP水平和ESR/CRP比值比較，差異均有統計學有意義（P均＜0.05）。兩組的WBC計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的體溫及實驗室檢查指標比較（±s）

表2 兩組患者的體溫及實驗室檢查指標比較（±s）

組. 體溫（℃. WBC計數（×109/L. ESR（mm/h）CRP（mg/L）ESR/CRP疾病活動組（n=81. 38.1±0.. 7.5±6.. 57.9±30.. 35.5±32.. 2.9±2.1感染組（n=99. 38.4±0.. 8.0±5.. 46.6±32.. 60.0±46.. 1.3±1.2

2.3 ESR和ESR/CRP鑒別診斷CTD發熱患者疾病活動的效能分析 ESR和ESR/CRP在鑒別CTD發熱患者疾病活動時的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.632、0.771。ESR和ESR/CRP聯合檢測時，AUC值達0.777，見圖1。當ESR取界值29.5 mm/h，敏感度為84%，特異度為41.4%。當ESR/CRP取界值1.05時，敏感度為85.2%，特異度為58.6%。

圖1 ESR、ESR/CRP及聯合檢測鑒別診斷CTD發熱患者疾病活動的效能分析

2.4 CRP鑒別診斷CTD發熱患者疾病感染的效能分析 CRP診斷CTD發熱患者疾病感染的AUC值為0.661，見圖2。當CRP取界值44.5 mg/L時，敏感度為56.6%，特異度為74.1%。

圖2 CRP鑒別CTD發熱患者疾病感染的效能分析

3 討論

CTD表現為發熱癥狀多見，有疾病活動導致的發熱[7]，也有繼發感染導致的發熱，治療前準確判斷發熱的原因十分重要。該研究共納入180例CTD合并發熱患者，包括類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎/皮肌炎、白塞氏綜合征、未分化CTD、硬皮病、干燥綜合征、血管炎、成人斯蒂爾病等，其中12例硬皮病都是因為繼發感染出現發熱癥狀，與硬皮病疾病本身引起發熱癥狀較少見相一致。隨著診斷水平的提高，以及糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等靶向藥物的廣泛應用，CTD的預后得到了顯著改善，不過免疫紊亂、免疫抑制導致免疫功能進一步低下而并發的感染也成為了CTD患者死亡的主要原因。該研究感染組99例以繼發肺部感染最多見，包括細菌、真菌、結核等，部分病例甚至可繼發敗血癥，還有4例的具體感染原因不清，但抗生素治療有效，還有腸道感染、癥狀較輕的上呼吸道感染等。

感染組和疾病活動組的年齡差異有統計學意義（P＜0.05），由于高齡患者本身體質較差而且基礎疾病較多，長時間使用糖皮質激素和免疫抑制劑更容易繼發感染。所以，年齡偏大的CTD患者在治療原發疾病過程中應時刻關注藥物相關副作用，對于藥物使用繼發的感染應引起重視。疾病活動組的體溫（38.1±0.6）℃低于感染組（38.4±0.7）℃，差異有統計學意義（P＜0.05），提示CTD合并發熱患者高體溫可能更傾向于繼發感染，CTD疾病活動發熱以低熱為主，但ASOD患者活動時可表現為反復高熱以及相伴隨的皮疹等，所以臨床面對不同的疾病應結合實驗室等相關檢查等進行認真分析。

WBC計數是診斷感染性疾病最常用的指標，因其檢測所需時間短、收費低，目前仍廣泛應用于臨床，WBC計數升高與細菌感染相關性大[8]。該研究疾病活動組與感染組的WBC水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），原因在于CTD繼發感染不僅是細菌感染，還包括真菌、病毒等，比如ASOD疾病活動時可表現為WBC升高明顯，SLE、SS等疾病活動時可表現為WBC減少等，所以WBC計數鑒別CTD發熱具有一定局限性。

CRP是急性感染和組織損傷等炎癥時的一種急性時相蛋白，正常情況下水平極低，一般＜1.0 mg/L病理條件下CRP由肝臟合成，半衰期約6 h，敏感度高，是細菌感染早期診斷的指標之一[9]。EL-SEROUGY等[10]研究發現，SLE感染者CRP水平顯著高于未感染者，提出CRP可作為感染標志物。WANG等[11]報道，CRP水平＞24.0 mg/L是SLE 感染的唯一獨立危險因素，是診斷SLE感染的唯一有效指標。本研究也發現，感染組的CRP水平明顯高于疾病活動組，差異有統計學意義（P＜0.05）。CRP在鑒別CTD感染發熱方面，AUC值為0.661；當CRP取界值44.5 mg/L時，敏感度為56.6%，特異度為74.1%?？紤]CRP一般要在炎性反應發生12 h后才能檢出，而且CRP水平在非感染性炎癥和應激反應狀態下也會升高，所以會影響診斷細菌感染的特異度，有一定的局限性。

ESR屬于非特異性炎性指標，與紅細胞數量、血紅蛋白含量等因素有關，患者體內發生炎癥時會引起ESR水平升高[12]。一項研究顯示，pSS合并間質性肺炎者的ESR明顯高于pSS無間質性肺炎者，所以高ESR水平可以預測間質性肺炎的疾病進展[13]。該研究疾病活動組的ESR明顯高于感染組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示CTD發熱患者表現ESR高水平更傾向于提示疾病活動。對于感染方面，ESR受血漿蛋白擴增反應時間和半衰期較長的影響，在炎癥過程開始時變化不快，恢復正常的速度亦比CRP緩慢很多，單純使用ESR并不能判斷感染類型，容易造成誤診[14]。

ESR和CRP均是炎癥或感染的標志物，兩者之間具有較高一致性，但在某些CTD中其一致性被破壞[6]，該研究通過計算ESR與CRP的比值（ESR/CRP），統計分析發現疾病活動組的ESR/CRP比值高于感染組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示在CTD合并發熱患者ESR/CRP高水平傾向于考慮發熱是由疾病活動引起。ESR和ESR/CRP鑒別CTD發熱患者疾病活動的AUC值分別為0.632、0.771，提示ESR/CRP鑒別CTD發熱疾病活動時有一定準確性。ESR/CRP將兩者結合在一起，鑒別CTD發熱疾病活動時的診斷價值更高。當ESR、ESR/CRP聯合檢測時，AUC值可達0.777，具有更高準確性。當ESR取界值為29.5 mm/h時，敏感度為84%，特異度為41.4%。當ESR/CRP取界值為1.05時，敏感度為85.2%，特異度為58.6%。

綜上所述，ESR、CRP及ESR/CRP比值聯合檢測鑒別CTD患者發熱原因有一定價值。正確掌握ESR、CRP在CTD中活動與感染的規律，結合臨床表現和其他實驗室檢查，對于判斷疾病活動和/或感染有一定幫助，進而減少誤診、漏診，有助于準確選擇糖皮質激素或抗菌藥物，改善患者預后。