沙利度胺聯合布地奈德霧化吸入對特發性肺纖維化患者血清HMGB1、CTGF表達的影響

魏會強，郭麗萍，侯彥琨，郝秀玲，馬志敏，柴永娜

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是以彌漫性間質性肺炎為病理改變的炎性肺疾病，臨床表現為咳嗽、呼吸困難，病程進展快，多數患者易在短期內出現低氧血癥，因呼吸、心肺功能衰竭而死亡[1-2]。臨床上主要以免疫抑制劑、細胞毒性藥物等進行治療，但不良反應較大，且臨床效果不穩定，因此尋找安全性高、起效快的藥物至關重要[3-4]。近些年有研究顯示，沙利度胺在調節細胞因子釋放、免疫、抗炎及抑制血管生成等方面效果較好。而實驗證實，細胞因子及肺泡炎性反應均與肺纖維化有著密切聯系，說明沙利度胺對于IPF具有潛在的治療效果[4]。霧化吸入布地奈德能在局部發揮較強的抗炎作用，直接作用于肺，代謝快無蓄積作用，安全性高[5]。目前，對于上述兩藥聯合治療IPF的臨床研究較少。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)是人體重要的促炎細胞因子，其異常表達與IPF具有密切關系[6]。而結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一種在多種纖維增殖性疾病中起關鍵作用的細胞因子[7]。以上述內容為背景，本研究應用沙利度胺+布地奈德霧化吸入治療IPF患者，觀察其臨床療效及對血清HMGB1、CTGF表達的影響，現報道如下。

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1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2019年12月河北醫科大學第二醫院東院區呼吸內科治療特發性肺纖維化患者100例，男59例，女41例，年齡38～76歲；按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組50例，2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準[(2018)倫審第(36)號]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

[4]沈文東等：《基于三維生態足跡模型擴展的土地承載力指數研究——以河北省為例》，《中國農業學報》2018年第4期。

表1 對照組與研究組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：所有患者均符合“特發性肺纖維化診斷臨床指南”[8]中相關標準；無肺部外傷、結核史；患者臨床癥狀和體征包括進行性活動后呼吸困難、咳嗽、咯痰等；胸部X線檢查顯示兩肺彌漫性、密度不均片狀影，有網狀結節，病變部位以雙肺中下部為主，胸部高分辨CT顯示肺間質網格狀陰影和蜂窩肺改變。(2)排除標準：患有肺結核者；其他呼吸系統疾病者；結締組織病、職業病、藥物等原因引起的肺纖維化；患有心血管、肝、腎及造血系統等疾病者；患有精神疾病者；對本研究藥物或藥物成分過敏者；拒不配合者。

1.3 治療方法 患者入組后均進行氧療、支氣管擴張劑、化痰、抗感染等常規治療。對照組患者加用布地奈德(上海信誼百路達藥業有限公司)霧化吸入，1 mg/次，每天3次，連用4周后減量為每天2次，再連用8周。研究組在對照組治療基礎上加用沙利度胺(常州制藥廠有限公司)100 mg/d，晚睡前1次服用，12周后減量至50 mg/d，2組患者均治療3個月。

1.4 觀測指標與方法

IPF發病機制較為復雜，目前尚未完全闡明，發病無特異性，前期診斷治療較為困難，可分為2個階段，即肺間質炎性改變、肺纖維化，早期炎性反應能夠促進間質細胞的活化和浸潤細胞釋放細胞因子，IPF病程進展的速度有明顯的個體差異，但總體病情進展快，目前尚無特效藥進行治療，因此，對患者進行及時有效的治療對其生存率提高意義重大[11-13]。

2.2 干預前后兩組患者HAMA和HAMD評分比較 干預前兩組患者HAMA和HAMD評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；干預后，觀察組患者HAMA和HAMD評分均較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

1.4.3 肺纖維化相關指標檢測：上述血清應用免疫透射比濁法檢測透明質酸(HA)、Ⅲ型膠原(Ⅲ-C)、層粘連蛋白(LN)，試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司，依照試劑盒說明書進行具體試驗步驟操作。

其中，B為（2）式定義的復雜網絡的模塊度矩陣，X∈Rn，由定理1知，從任意初值出發，方程（3）的解都會收斂到模塊度矩陣B的最大特征值對應的特征向量。結合Newman的特征值特征向量算法，就可以根據方程（3）的解中元素的符號將復雜網絡中的社團結構提取出來。

比較文學是文學史的一支：它研究國際間的精神關系，研究拜倫和普希金、歌德和卡萊爾、司各特和維尼之間事實聯系，研究不同文學的作家之間的作品、靈感甚至生平方面的事實聯系。[1]7

1.4.5 CRP評分[9]：(1)呼吸困難程度。借助影像學檢查，評估患者肺實質的浸潤程度及范圍、蜂窩肺的表現、肺動脈高壓情況；肺活量及用力呼氣的1 s肺活量；平靜狀態下呼氣時胸腔容積；彌散量。(2)患者在休息和運動后氣體交換情況。包括心率、血氧飽和度、最大耗氧量等。滿分100分，分數越低，治療效果越好。

1.5 臨床療效評價[10]顯效:咳嗽明顯緩解，每日次數<10次；活動后有輕微氣喘，肺部啰音顯著減少或消失，氧分壓增加>4 mmHg；有效:咳嗽有緩解，每日次數在10～20次，體力勞動后氣喘較為明顯，且深吸氣時能聽到肺部啰音，氧分壓增加≤4 mmHg；無效:患者臨床癥狀無改善甚至更為嚴重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2.6 2組不良反應發生率比較 研究組總不良反應發生率為10.00%，高于對照組的4.00%，但2組比較差異無統計學意義(χ2=1.382，P=0.240)，見表7。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 研究組治療3個月后總有效率為96.00%，明顯高于對照組的64.00%(P<0.01)，見表2。

酒評：全新概念的巴羅莎谷西拉，RWT是“Red Winemaking Trial”的縮寫，紅葡萄酒釀酒的革新的意思，首批年份1997，是跨產區多葡萄園的葡萄混合釀制。完全采用法國橡木桶釀制。RWT這款酒最大的不同是香氣和口感的集中度，漂亮的酸度，單寧非常成熟。

1.4.4 血清炎性因子檢測：上述血清應用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、IL-6，試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司，依照試劑盒說明書進行具體試驗步驟操作。

表2 對照組與研究組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清HMGB1、CTGF水平比較 治療前2組患者血清HMGB1、CTGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者血清HMGB1、CTGF明顯低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與研究組患者治療前后血清HMGB1、CTGF比較

2.5 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-6均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表6。

1.4.2 肺功能檢測：于治療前后應用肺功能儀(濟南來寶醫療器械有限公司，型號 BTL-08SPIRO)檢測第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FCV)，并計算FEV1/FCV。

表4 對照組與研究組患者治療前后肺功能比較

2.4 2組治療前后肺纖維化相關指標及CRP評分比較 治療前2組患者血清Ⅲ-C、HA、LN表達及CRP評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者血清Ⅲ-C、HA、LN表達及CRP評分均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與研究組治療前后肺纖維化指標及CRP評分比較

2.3 2組治療前后肺功能比較 治療前2組患者FEV1、FCV、FEV1/FCV比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者FEV1、FCV、FEV1/FCV高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.01)，見表4。

表6 對照組與研究組患者治療前后血清炎性因子比較

表7 2組患者不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討 論

1.4.1 血清HMGB1、CTGF水平檢測：于患者入組后及治療結束后第2天清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，靜置1 h，離心獲取血清，于-80℃環境下保存待測。上述血清應用酶聯免疫吸附實驗檢測血清HMGB1、CTGF，HMGB1酶聯免疫試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司；CTGF酶聯免疫試劑盒購自上海聯祖生物科技有限公司。

沙利度胺是一種合成類谷氨酸衍生物，近年研究顯示，沙利度胺具有抗炎、免疫調節、抗血管生成的作用，沙利度胺能有效降低 TNF-α、TGF-β的表達，抑制α肌動蛋白的分泌和膠原沉著，從而抑制纖維化進程[14]。諸多實驗研究顯示，沙利度胺通過調節細胞因子釋放、Th1/Th2免疫細胞比例、抗炎及抑制血管生成等多方面，從而抑制肺間質炎性改變及肺纖維化[15]。布地奈德屬于非鹵化新型糖皮質激素，脂溶性較強，其非特異性抗炎及抑制變態反應作用較好。布地奈德霧化吸入是以氣霧形式沉積在氣道黏膜，直接作用于病變部位，親和力較高且沉積率高，在肺部停留時間長，療效較好。有學者研究顯示[16-18]，短期大劑量應用布地奈德的療效優于低、中劑量，病程短者較病程長者效果更明顯。本研究通過使用沙利度胺聯合布地奈德霧化吸入對特發性肺纖維化患者進行治療，結果顯示兩者對于IPF均有良好的治療效果，且可以很好地改善患者的血清HMGB1、CTGF表達，該研究結果與以往學者研究結果一致。

HMGB1屬于DNA結合蛋白，主要通過與DNA結合進而發揮調控基因轉錄、穩定細胞結構等生理功能，當細胞損傷時，炎性介質激活，HMGB1活化分泌或被動釋放壞死細胞，發揮刺激炎性反應、趨化、調節免疫應答、代謝等功能。有學者研究顯示[19-21]，在肺纖維化患者血清中HMGB1呈現高表達，并且HMGB1水平越高，肺功能下降越快。CTGF具有促進成纖維細胞增殖，參與細胞外基質產生、積聚的作用，有學者報道，CTGF廣泛參與血管生成及炎性細胞的聚集，其過度表達與炎性反應、增生性或纖維化疾病的發生密切相關，通過以上研究得出HMGB1、CTGF表達水平的高低與患者疾病輕重具有相關性[22]。本研究顯示，經沙利度胺、布地奈德霧化吸入治療后，IPF患者血清HMGB1、CTGF表達及炎性因子均顯著降低，肺功能有效提高，且不良反應發生率較低，臨床療效較好。其原因可能是：沙利度胺聯合布地奈德作用直接，體內滅活快，具有較強的抗炎能力，可對炎性細胞的遷移和活化進行抑制，通過調節細胞因子釋放、抑制血管生成等，從而抑制肺纖維化及肺間質炎性反應。加之霧化吸入后藥物能夠直接到達肺病變部位，起效迅速，避免了對非病變部位的影響，減少不良反應，安全性好，患者依從性高[23-24]。

澳大利亞事故車行業的兼并重組還遠未成熟。很多維修店店主選擇在退休前，將維修店賣給AMA集團，而不是與大型集團繼續競爭。這是一個有吸引力的選擇，既可作為退出戰略，也是照顧員工利益的最好方法。技術培訓以及新設備領域持續不斷增長的投資需求，再加上市場上激烈的價格競爭，在未來3～5年內我們將看到更多小型、單一型維修廠的消亡。與此同時，與保險公司保持良好關系的維修廠可能有機會開設更多家維修店。未來3～5年，保險公司將繼續指導事故車行業，而維修廠之間將通過降低價格、提升服務，相互競爭以獲得保險公司的接受和認可。(未完待續)

綜上所述，應用沙利度胺+布地奈德霧化吸入治療IPF患者，可改善患者血清HMGB1、CTGF表達，緩解炎性反應，提高肺功能，安全性較好，治療有效率得到提高，值得應用。本研究不足之處在于病例數較少，結果可能存在偏倚，今后仍需要擴大樣本量進一步研究證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

魏會強、郭麗萍：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；侯彥琨：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；郝秀玲：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；馬志敏：進行統計學分析；柴永娜：課題設計，論文撰寫