慢性應激與抑郁癥患者腦影像學改變及預后的關系

李 娜，李 永，王朝敏，辛 博，關一旭

1河北醫科大學第一醫院精神衛生科，河北 石家莊 050011；2昆山市精神衛生中心重癥精神科，江蘇 昆山215300

抑郁癥是世界范圍內廣泛關注的精神健康問題，是一種高致殘性、易復發的心理障礙。抑郁癥的病因病機尚未完全明確，但目前的觀點認為其發病是遺傳、環境因素共同作用的結果［1］。既往研究發現，童年遭遇過應激事件的抑郁癥患者，功能磁共振顯示其杏仁核對負性刺激的反應明顯強于未遭受過應激試驗的抑郁癥患者［2］。慢性應激對神經元形態和功能均有重要影響，其損傷的杏仁核、海馬等腦區，是與情緒產生、識別、調節相關的腦部組織，故慢性應激可能是抑郁癥發病的可能誘因之一。過去認為抑郁癥是一種功能性疾病，但隨著神經腦影像的發展，研究證實抑郁癥患者存在腦結構改變［3］。但目前關于抑郁癥腦影像學的影像學研究主要集中于某腦區體積的改變，鮮有報道從全腦水平上探討慢性應激對抑郁癥患者腦結構與功能的影響［4］。皮層厚度是與大腦發育有關的重要指標，那么存在慢性應激的抑郁癥患者與不存在慢性應激的抑郁癥患者之間的大腦皮層厚度是否存在差異？本研究旨在研究慢性應激與抑郁癥患者大腦皮層厚度這一腦影像學參數改變的關系，并觀察其對患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機抽樣的方法選取2019年2月～2021年2月120例抑郁癥患者，納入標準：年齡18～60歲；符合美國精神疾病診斷與統計手冊第五版（DSM-V）中抑郁發作診斷標準［5］；17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分≥18分；韋氏智力評分≥90分；對本研究知情同意且自愿配合檢查與隨訪。排除標準：存在腦部器質性病變、神經系統疾病或嚴重的全身性疾病者；伴有精神分裂癥、物質相關障礙、精神發育遲滯等其他DSM-V軸I、II疾病者；有酒精、藥物濫用史者；溝通、配合困難者；體內有心臟起搏器或金屬植入物。3組性別、年齡、文化程度等一般資料的差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 受試者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of subjects［n(%)］

1.2 評估標準

1.2.1 慢性應激狀態［6］采用生活事件量表（LES）評估患者慢性應激狀態。LES包含生活、社交、工作學習3個方面，共48個生活事件，由受試者根據1年內自身實際經歷填寫事件性質、影響程度、影響持續時間，單個事件影響程度計分0～4分，影響持續時間計分1～4分。單個事件刺激量=影響程度分×持續時間分×事件發生次數，總分=正性事件刺激量+負性事件刺激量，分值越高表明個體承受的慢性應激越強。抑郁癥患者LES總分＞100分者納入慢性應激組（n=78），≤100分者納入非慢性應激組（n=42）。

1.2.2 抑郁癥狀［7］采用HAMD-17進行評估，量表包含17個項目，每個項目評分0～4分。

1.3 腦影像學檢查

1.3.1 圖像采集 均采用飛利浦3.0T MR 成像系統（Philips Medical Systems NV,The Netherlands），8通道線圈，對受試者進行頭顱MRI掃描。通過三維擾相梯度回波序列獲得結構核磁共振圖像，掃描參數：TR 8.5 ms，TE 3.4 ms，翻轉角12°，層厚1 mm，單次激發，視野24 cm×24 cm，矩陣256×256，體素大小0.47 mm×0.47 mm×1 mm，全腦共采集156層軸位圖像。

1.3.2 圖像處理 采用FreeSurfer v5.3.0軟件進行圖像皮層表面建造。對圖像灰質、白質、腦脊液進行圖像分割，灰白質交界、折疊表面膨脹面進行細分，對分割后的圖像進行人工校驗，手動調整細微偏差。經局部矯正、邊緣平滑后，獲得腦表面初始圖像，應用變形算法對軟腦膜表面進行重建，計算機將腦半球皮質帶厚度計算成間隔1 mm的格子，以灰白質交界至軟腦膜表面最短距離作為皮層厚度。

1.4 治療及預后評估

患者住院及隨訪期間均由2名以上主治醫師對病情及好轉情況進行盲法評估并確定最佳治療方案。所有患者隨訪6～12月，隨訪6月內連續3月HAMD評分＜17分則認定為臨床治愈，可終止隨訪，未達標準者持續隨訪，直至出院后12月，同時記錄患者抑郁發作時間。

1.5 觀察指標

分別比較慢性應激組、非慢性應激組、對照組全腦皮層厚度及HAMD-17評分，并采用Pearson相關系數分析LES評分與大腦皮層平均厚度、HAMD-17評分的相關性；抑郁癥患者出院后隨訪6～12月，統計抑郁發作時間，比較慢性應激組、非慢性應激組抑郁發作時間及6月內臨床治愈率。

1.6 統計學分析

采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，3組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 大腦皮層厚度比較

對照組、非慢性應激組、慢性應激組左側額葉三角部、雙側額上回、左側額緣、雙側楔前葉、雙側顳中回、左側頂下緣上回、左側扣帶回、右側額葉島蓋部、右側額下回及皮層平均厚度均呈下降趨勢，組間差異均有統計學意義（P＜0.05），未見皮層厚度增加腦區（表2）。

表2 三組大腦皮層厚度差異腦區比較Tab.2 Comparison of cerebral cortex thickness differences among the three groups(mm,Mean±SD)

2.2 HAMD-17評分比較

對照組、非慢性應激組、慢性應激組HAMD-17評分呈升高趨勢，經兩兩比較組間差異均有統計學意義（24.62±3.67vs21.09±2.8vs6.75±1.22，F=366.027，P＜0.05）。

2.3 LES評分與大腦皮層平均厚度、HAMD-17評分相關性分析

Pearson相關性分析顯示，LES評分與大腦皮層平均厚度呈負相關關系（r=-0.672，P＜0.05），與HAMD-17評分呈正相關關系（r=0.665，P＜0.05）。

2.4 慢性應激組與非慢性應激組患者預后比較

慢性應激組6月臨床治愈低于非慢性應激組（P＜0.05），抑郁發作時間長于非慢性應激組（P＜0.05，表3）。

表3 慢性應激組與非慢性應激組患者預后比較Tab.3 Comparison of prognosis between chronic stress group and non-chronic stress group

2.5 影像學表現

抑郁癥合并慢性應激患者腦影像學檢查可見皮層平均厚度變薄（圖1）。

圖1 抑郁癥患者影像學表現Fig.1 Imaging findings of patients with depression.

3 討論

應激是指機體在外界刺激下的適應性反應，多數情況下機體可逐漸適應，而一些慢性的應激可對機體中樞神經系統造成破壞，進而影響其適應水平，故其可能是諸多生理、心理問題的原因［8］。既往研究發現，重度抑郁癥患者在抑郁發作前通常經歷更多應激生活事件，推測慢性應激可能在抑郁癥的發生和發展中發揮重要作用［9］。

深入了解慢性應激與抑郁癥的關系，對預防抑郁癥的發生、改善抑郁癥患者預后具有重要意義。皮層厚度可反映神經纖維密度，因此可作為大腦發育改變的重要評價指標［10］。本研究將抑郁癥患者分為慢性應激組與非慢性應激組，進行全腦皮層厚度比較，研究結果顯示抑郁癥患者多個腦區皮層厚度小于健康對照組，且慢性應激組小于非慢性應激組，差異腦區包括額葉三角部、額緣、額上回、顳中回、楔前葉、頂下緣上回、扣帶回、額葉島蓋部、額下回。關于慢性應激與抑郁癥的關系，既往研究有不同的觀點，有觀點認為應激為導致抑郁癥的直接原因；也有觀點認為應激僅是誘因之一，可激發機體某種潛在狀態；另有學者認為，慢性應激與抑郁互相影響［11-12］。本研究結果顯示抑郁癥患者存在多個腦區皮層萎縮，且慢性應激可加重抑郁癥患者的大腦皮層萎縮，提示慢性應激引起的部分腦區皮質結構異常改變可能是抑郁癥病理改變的一部分，與既往研究一致［13］。Pearson相關性分析顯示，LES評分與大腦皮層平均厚度呈負相關，進一步證實大腦皮層萎縮與慢性應激程度存在相關性。前額葉背外側及扣帶回參與感情、語言、精神狀態的監測和報告，前扣帶回還參與認知、情緒的調節及對外界世界的感知和自身行為的監視，后扣帶回還負責情感加工，因此與抑郁癥患者的認知加工及情緒管理有關；楔前葉負責整合外界環境獲取的信息與情緒，提取情景記憶等，因此相應皮層萎縮可能與抑郁癥患者的情感情緒整合異常有關［14-16］。

抑郁癥的藥物治療有促進海馬神經發生的作用，研究發現，目前的電驚厥治療、情緒穩定劑、非典型抗抑郁藥、5-HT再抑制劑等抑郁癥療法均可上調海馬齒狀回神經元存活率、增值率［17-19］；另有研究表明，抗抑郁藥可抑制小膠質細胞激活，進而控制中樞神經系統免疫反應，上述調節作用與抗抑郁治療的療效具有直接和間接關聯［20］。慢性應激可促進小膠質細胞激活，并增強神經元與膠質細胞之間的作用，且有研究發現，抑郁癥患者扣帶回前部小膠質激活增加，抑郁癥自殺患者前額葉白質小膠質激活也顯著增加［21］。據上述分析推測，慢性應激與抑郁癥的發生、病情加重及抗抑郁治療的療效可能存在一定關聯。本研究顯示，存在慢性應激的抑郁癥患者HAMD-17評分高于不存在慢性應激的患者，且LES與HAMD-17評分存在正相關關系，提示慢性應激會加重抑郁癥患者的癥狀，且慢性應激程度與抑郁癥狀存在顯著的正相關系。對比發現，慢性應激組6月臨床治愈低于非慢性應激組，抑郁發作時間長于非慢性應激組，證實存在慢性應激的抑郁癥患者預后更差，進一步證實了上述猜測。

綜上所述，慢性應激可加劇抑郁癥患者多個腦區皮層萎縮，通過多種機制參與抑郁癥的發病及病情進展，與患者預后密切相關。