遺忘型輕度認知障礙近十年磁共振成像研究進展

韓慧婷，祖涵瑜，黃婭楠，陳夢莎，曹 赫，張寶亮，姜興岳

1濱州醫學院附屬醫院放射科，山東 濱州 256603；2濱州學院人文學院，山東 濱州256603

遺忘型輕度認知障礙（aMCI）是老年人常見的退行性疾病，嚴重危害老年患者健康，隨著我國老齡化的加速，對于該病的早期發現及治療成為當前國內外科研工作者及臨床醫生的一個熱點課題。aMCI的主要特征為患者存在一定的記憶力減退、但未達到老年癡呆診斷標準的早期認知功能障礙階段。在此階段對臨床患者進行早期干預可有效減緩其向老年癡呆轉化的進程。目前，aMCI的診斷方式有認知測評及影像學檢查，但認知測評方法過程復雜，耗時比較長，并且對于失聰、失明等患者應用價值有限。就影像學檢查而言，常規的影像學檢查技術（如CT等）僅識別aMCI患者的腦萎縮等結構狀態，對于疾病的早期識別尚存在較大阻礙，目前發展較為迅速的磁共振成像技術則可以從多角度對aMCI患者進行研究。

1 認知障礙的分型

根據累及的認知腦區的不同認知障礙可分為aMCI和非aMCI，前者是本文討論的重點，它表示存在記憶力的損害，但是其他認知領域相對正常，后者則記憶力相對保存，但是其他認知領域受到損害，aMCI亞型較非aMCI患者亞型進展為阿爾茨海默病的風險高［1］，前者代表阿爾茨海默病（AD）的前驅期。根據累及認知腦區的多少，二者又可進一步分為單結構域（SD）aMCI組和多結構域（MD）aMCI組。aMCI-SD受試者是指在至少一項有關記憶的認知測試中得分超出正常范圍，在其他認知領域的測試中表現在正常臨界值內。aMCIMD則顯示至少存在一項除記憶以外的其他腦區的受損。有證據表明，與aMCI-SD 相比，aMCI-MD受試者更有可能轉化為癡呆，并且先前的結構磁共振成像技術相關研究表明，aMCI-MD患者通常表現出比aMCI-SD患者更廣泛的彌漫性灰質萎縮［2］。

2 磁共振成像技術的應用

2.1 擴散張量成像（DTI）

DTI是一種相對較新的神經影像學技術，它的產生主要基于腦組織中水分子的布朗運動。aMCI患者在發病過程中，其腦白質纖維的損傷影響了水分子的布朗運動。因此可通過DTI成像進而顯示腦白質的微結構變化。DTI的主要測量指標包括軸向擴散率（DA）、分數各向異性（FA）、平均擴散率（MD）、徑向擴散率（DR）。在DTI眾多測量參數中，FA和MD是最重要的兩個參數。其中FA代表軸突完整性，與纖維微結構的完整性密切相關。有學者認為FA是認知功能下降的一個有臨床意義的生物標志物［3］，它的范圍為0～1，高FA值與軸突完整性、髓鞘化程度及神經傳導功能均呈正相關；FA值低則表示aMCI患者可能存在脫髓鞘改變、軸突數量下降等。MD則反映水分子在單位時間內擴散運動范圍，對細胞水腫和壞死敏感。限制水分子運動的病變會使MD值升高，特別是當髓鞘受到破壞時，MD值顯著升高。AD和RD分別代表在垂直和水平于白質纖維的方向上水分子擴散的程度，其中DA與軸突損傷有關，隨著出生后大腦成熟而增加。當aMCI隨著疾病的進展，軸突會受到損傷，該值會減低。RD是一種髓鞘標志物，與腦白質組織中髓鞘的損傷有關。隨著aMCI患者腦白質組織的髓鞘損傷而增加，除此之外，它還會受到軸突直徑和密度的影響。

大量文獻研究提示DTI在aMCI疾病轉歸的預測中發揮重要作用。2012年，有研究團隊發現aMCI患者相對于對照組雙側扣帶回的FA顯著降低，他們解釋為：aMCI很重要的微觀改變為軸突損傷和脫髓鞘，在數值上表現為FA降低，脫髓鞘會導致白質纖維束中的β-淀粉樣蛋白沉積，造成軸突損傷，從而增加了神經退行性過程的脆弱性，最終導致一系列的臨床癥狀；并提出扣帶回的FA值可在一定程度上預測aMCI 向的發展趨勢［4］。同時期一項關于穹窿對于預測aMCI進展情況的研究發現穹窿DTI參數值等改變與海馬萎縮程度呈相關性，在病程轉歸預測中穹窿的預測效能優于雙側扣帶回，并且在所有參數中，FA值預測效能最高［5］。但2013年另一項研究發現aMCI組和AD組的扣帶回和穹窿的MD均增加。并且aMCI組穹窿MD值的增加提示MD值是進展的早期指標，而FA值無差異［6］。2020年有研究發現輕度認知障礙患者的FA降低，白質擴散率的變化與AD的進展有關；更重要的是，邊緣束和皮質束的顯微結構改變可作為臨床前疾病早期診斷的潛在生物標志物［7］。

DTI參數對區分aMCI 類型具有重要價值。2016年，有學者發現DTI在aMCI-SD和aMCI-MD患者的參數值具有差異，與aMCI-SD相比，aMCI-MD患者在全腦多個白質纖維束中表現出FA減少，DA、DR和MD增加［8］，這與既往研究［9］結果一致；該研究還發現，與aMCIMD轉化為AD組比較，aMCI-SD轉化為AD組胼胝體膝部、壓部、額枕下束、扣帶回、上縱束的ADC值有差異，FA值無差異。這一定程度上說明ADC值可以預測不同亞型aMCI疾病的轉歸。既往研究多采用DTI探討aMCI患者的腦白質纖維束成像特性，近年來亦有不少學者研究灰質微觀改變的特點［10］。2017年一項研究應用MD評估aMCI患者灰質損傷特點，發現與對照組相比，aMCI的灰質水分子MD網絡聚集程度較高、路徑長度較長等特點，這反映aMCI患者腦微觀結構的損壞［11］。

此前一些研究提出，單一的DTI測量指標遺忘型輕度障礙患者微觀病理生理改變并不具有高度特異性；近年研究表明：使用多個DTI標量聯合診斷，可以更好地表征不同類型的aMCI患者腦白質的微觀結構［6,12］。

2.2 基于體素的形態學測量（VBM）

VBM通過計算局部的灰質、白質體積與密度的變化，從而對顱腦結構進行分析成像的一種神經影像技術［13］。在研究aMCI模型結構改變及預測aMCI疾病轉歸中VBM發揮著重要作用。2012年有學者使用VBM來繪制隨時間的進展灰質萎縮情況，對于進展性aMCI 組，其海馬旁回、楔前葉和后扣帶回中GM體積較小［14］。2018年有學者在研究小腦灰質萎縮的情況時發現小腦灰質體積變化體現在AD早期到晚期整個過程中［15］。2019，有學者發現aMCI組在左側杏仁核和右側海馬中顯示出明顯的灰質萎縮；功能表征亦提示，這些區域主要與情緒、認知和感知有關。此外，左側額下回和左角回的灰質萎縮與aMCI組的認知障礙顯著相關［16］。2021年一項研究發現丘腦體積的減少似乎是早期MCI認知能力下降的最初跡象之一，而這種體積減少并沒有從晚期MCI進一步發展到AD癡呆階段［17］。但亦有研究提出［18］，結構MRI不應作為獨立的條件來早期診斷aMCI。未來的研究亦不應該集中在單一的生物標志物上，而應該集中在生物標志物的組合上，以提高AD癡呆的早期診斷。

在不同亞型的研究中，VBM 亦顯示出一定的優勢。2020 年一項研究發現，與健康對照組相比，SDaMCI患者可見雙側扣帶回，左側前額葉存在灰質萎縮改變，MD-aMCI患者可見雙側海馬、海馬旁回、杏仁核、左顳中回、左側殼核等存在更嚴重、更廣泛的腦萎縮［19］。這也印證了MD-aMCI較SD-aMCI具有更廣泛的認知障礙，并且這與MD-aMCI組可能會比SD-aMCI組更快發展為AD的理論一致。另一方面，這也表明aMCI在臨床進展中呈現異質性。這與既往一項研究［20］的部分研究結果一致，并且提出SD-aMCI、MD-aMCI和AD中觀察到的GM 萎縮模式表明，這3種臨床綜合征可以代表正常衰老和AD之間連續體的3個嚴重程度點。

2.3 動脈自旋標記技術（ASL）

ASL技術是一種新興的磁共振成像技術，通過將動脈血作為內源性示蹤劑，可無創測量腦血流量。在神經退行性疾病的初始階段，神經元的代謝變化相對較敏感。因此ASL可以直接通過測量其腦血流量值，進而預測神經退行性疾病進展過程中的灌注改變，目前已被用于顯示AD患者大腦的血液動力學變化。既往研究表明，aMCI患者在多個腦區發生灌注水平下降，也正是該病理生理基礎，引起相應區域神經元的損壞，進而加速其向AD的轉化［21］。一項關于ASL隨訪的研究表明，局部腦血流量可以在一定程度上預測aMCI患者是否處于向AD轉化階段并且可以預測其轉化時間［22］。

載脂蛋白E基因的ε4等位基因是散發性AD的潛在遺傳風險因素。有文獻表明，載脂蛋白E基因的ε4等位基因會增加從aMCI到AD的風險。2016年一項研究發現載脂蛋白E基因可調控aMCI各腦區的血流灌注，aMCI ε4攜帶者通過增加大腦外側額-顳葉血流灌注水平維持其整體認知水平［23］。2021年，有研究發現與非攜帶者相比，載脂蛋白E基因攜帶者的默認模式網絡和邊緣網絡的灌注減少［24］。邊緣網絡灌注與CSF Aβ42水平和記憶障礙相關，并提出默認模式網絡和邊緣網絡ASL灌注作為aMCI中AD標志物的有效性。

近幾年，越來越多的研究表明ASL技術還可在一定程度上反映該疾病的病理特征，β淀粉樣蛋白的積聚是aMCI患者典型的病理表現之一。2020年有學者首次對aMCI患者運用高信噪比的3D MP-PCASL，結果發現在β淀粉樣蛋白負荷呈陽性的中樞神經系統受試者中，海馬、杏仁核、尾狀核、額葉、顳葉和島葉的腦血流量值與β淀粉樣蛋白負荷含量呈正相關，它提示了一種潛在的代償性血流動力學機制，可在AD早期通過血液代償對相應腦區神經元進行保護［25］。此外，基于其較高的安全性，有學者在同時期對aMCI組患者與對照組患者分別使用正電子發射斷層掃描與ASL掃描，分別評估了兩種檢查方法在相同感興趣區域內的差異，發現二者并無明顯灌注差別，特別是顳頂內側區域。但由于正電子發射斷層掃描價格昂貴，且需要暴露于電離輻射，因此可以推斷動脈自旋標記技術在診斷aMCI方面有可能成為正電子發射斷層掃描更便宜和更安全的替代品［26］。

ASL亦可鑒別不同類型的認知障礙。2021年一項研究對aMCI患者和帕金森-輕度認知障礙患者兩組病例進行ASL成像，發現與aMCI組相比，帕金森-輕度認知障礙患者雙側殼核、左側中央前回、左側扣帶回中部和右側額中回的血流量降低［27］。推斷ASL可以在一定程度上對于兩種不同的認知障礙進行鑒別。

2.4 磁共振波譜（H-MRS）

H-MRS是一種非侵入性神經影像學技術，因其無創性廣泛應用于臨床，能夠通過定量神經軸突標記物N-乙酰天冬氨酸（NAA）和神經膠質標記物肌醇（MI）等來檢測神經退行性病變在代謝方面的變化。有文獻表明［28］，H-MRS技術顯示組織損傷可能先于形態學成像上萎縮，H-MRS 主要的代謝標志物有NAA、膽堿（Cho）、MI、肌酸（Cr）等，通過檢測特定感興趣區域內相關代謝物數值，從而計算出NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/(Cho+Cr)等的比值變化。既往研究多著眼于MRS對相關顱腦疾病化學成分變化進行分析。從化學成分分析而言，既往研究表明在aMCI患者中Cho、NAA、Cr峰會減低。有研究提示aMCI 較正常對照組左側海馬NAA/Cr 減低，且其下降水平和記憶呈負相關［29］，這表明aMCI 海馬區存在著更為嚴重的神經元凋亡及能量代謝障礙。從鑒別不同類型的MCI而言，2015年一項研究發現aMCI及非aMCI組患者腦內MI及谷氨酸代謝存在區域性差異［30］。從預測aMCI疾病進展而言，2019年有研究發現，后扣帶回皮質中的NAA/MI比值能夠區分即將向老年癡呆轉化的認知障礙患者和趨于穩定狀態的MCI患者［31］，這與既往研究［32-33］的觀點（后扣帶回皮質NAA/MI比值是輕度認知障礙的良好預測因子）一致。此外，他們還發現與穩定的aMCI組相比，即將向老年癡呆轉化的認知障礙組患者的海馬旁回和體積顯著減小。通過NAA/MI比值和海馬旁回的體積測量聯合診斷，可提高在出現臨床癥狀前2年預測aMCI是否向AD轉化的總體準確性。

淡漠是aMCI患者的常見癥狀，并與進展為AD的風險增加具有相關性。從微觀角度來講，這可能與淡漠情緒所涉及的多個腦區的神經基質發生改變有關。2018年一項研究發現在右顳頂皮質中，淡漠程度與Cho和MI 呈負相關。無臨床淡漠癥狀的aMCI 患者的NAA/MI比值降低。此外，在背前扣帶皮質中，aMCI伴冷漠組的谷氨酸和谷氨酰胺水平高于對照組［34］。總之，aMCI患者的冷漠情緒與神經代謝物變化有關，可在一定程度上暗示著神經基質的改變。

2.5 酰胺質子轉移成像（APT）

APT成像技術是一種基于組織內蛋白質、多肽含量和酸堿度水平，無創地檢測組織中的內源性可移動蛋白和肽的磁共振成像技術。既往有研究發現海馬區APT值與AD的疾病嚴重程度有很好的相關性［35］。這表明，海馬作為皮質-邊緣回路的一部分，其受損程度在aMCI和AD患者認知功能下降中起重要作用。2020年一項研究發現aMCI患者海馬和杏仁核的雙側APT值明顯高于正常老年人群［36］，這與2019年另一研究［37］結果相符，其中左側杏仁核APT值的診斷性能最好。這是由于aMCI患者的多個腦區存在異常蛋白的沉積，在APT成像上則表現為較高的酰胺質子水平。由此可見，APT磁共振成像技術在分子水平可通過評估蛋白及多肽的變化，進而在神經退行性疾病的診斷中發揮巨大的潛力。

目前對于APT在aMCI的研究較少，細化到不同腦區、不同亞型aMCI的研究更是鳳毛麟角，因此未來可從多個層面探討APT在aMCI的應用價值。

2.6 靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）

近年來，rs-fMRI越來越多地被用于研究aMCI的發病機制，尤其是靜息態網絡。研究rs-fMRI包括大腦區域的功能連接、局部大腦區域的功能變化及大腦網絡分析。

局部大腦區域功能變化包括局部一致性（ReHo）分析法和低頻振幅（ALFF）分析法。局部一致性反映局部神經元同步性活動是否發生改變［38］。2016年有研究應用ReHo方法發現aMCI患者右側頂葉下小葉、左側后扣帶回皮層/楔前葉、左側顳下回、右側緣上回的ReHo區域較健康對照組顯著減少，而右側額內側回、雙側中央后回、左側楔葉和右側舌回的ReHo區域顯著增加，并且左側后扣帶回皮層的ReHo 指數與AVLT-Immediate Recall評分呈正相關，左側楔葉的ReHo指數與簡易精神狀態評價量表評分呈負相關，他們解釋，后者與aMCI患者的代償機制有關［39］。這與2019年部分研究［40-41］結果一致，他們認為ReHo 可作為aMCI功能成像研究中的敏感生物標志物。也有學者發現與SD-aMCI 和對照組比較，MD-aMCI 顯示楔前葉、舌回和中央后回的ReHo值減少，認為不同區域的平均ReHo與aMCI患者的記憶、語言和執行功能有關［42］。此外，ReHo 值與aMCI中的Aβ蛋白異常沉積的水平有關。與SD-aMCI相比，MD-aMCI 顯示出更加廣泛的異常ReHo值。由此可見，aMCI不是一個統一的疾病實體，MD-aMCI組可能比SD-aMCI組表現出更復雜的病理生理。

低頻振幅算法基于aMCI患者神經元局部自發的低頻振蕩，從而研究局部神經元活動的能量變化，由于aMCI病理生理基礎為AB淀粉蛋白沉積，并且有研究表明［43］Aβ淀粉蛋白沉積區域與默認模式網絡具有一致性。既往研究表明，aMCI患者的ALFF值在這些區域減低［44］。有學者對52例AD和50例aMCI患者在不同頻段的ALFF組間進行研究發現，在左側海馬、右側海馬、雙側后扣帶回皮質和雙側楔前葉、左側角回和左側內側前額葉皮質存在局部功能的差異，并且發現slow-5（0.01～0.027 Hz）顯示出最高的區分準確度，推斷出該頻率有助于探索該病的發病機制及區分該病的分期［45］。有研究表明AD、MCI患者多個腦區的ALFF值聯合可以更準確地實現對AD、MCI的鑒別診斷［46］，這也在一定程度上印證了有學者先前提出的輕度認知障礙患者受損區域并不累及單一腦區的結論［47］。以上可見，低頻波動幅度作為一種潛在的腦成像生物標志物，已被用作區分AD和aMCI患者與正常對照的特征。

靜息態網絡是基于3個大規模的認知相關網絡，即默認模式網絡、執行控制網絡和突顯網絡，這些網絡相互作用導致了aMCI患者的認知功能變化。有學者發現輕度認知障礙患者表現出默認模式網絡、執行控制網絡和突顯網絡之間受損的相互作用；與其他網絡相比，突顯網絡的破壞，為認知下降提供了神經元基礎［48］。也有學者提出了默認模式網絡、執行控制網絡和突顯網絡的變化是aMCI進展的重要特征，并發現在aMCI患者中，突顯網絡中的功能連接增加，與AD患者的發現相反［49］。這表明，在aMCI階段，突顯網絡中的功能連接可能沒有發生損傷；這也意味著AD和aMCI的病理生理狀態存在差異。

但是目前來看，有關不同類型的aMCI間的靜息態磁共振研究相對較少，因此，未來可細化到不同亞型的輕度認知障礙疾病通過靜息態磁共振預測其轉歸及其功能連接情況的研究。

3 總結與展望

綜上，本文介紹的多種新的磁共振檢查技術的出現及應用大大提高了aMCI患者的早期檢出，相比傳統影像學檢查方式，新出現的神經磁共振影像學檢查方法更有助于對患者在結構和功能等方面的變化進行分析成像，這些成果有助于我們在更深層次理解aMCI患者的神經網絡復雜的病理生理基礎。但是以上部分研究結果仍然存在樣本量較小等缺點，并且每一種檢查方式都存在其局限性，比如部分成像方式圖像信噪比低、磁場不均勻性等也可影響測值的精確性，故學界仍需繼續研究以期為臨床診斷提供更多幫助。