超聲和MRI影像學及影像組學在乳腺癌中的研究進展

周成禮，黃 嶸

1汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515041；2南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院超聲科，廣東 深圳 518028；3北京大學深圳醫院放射科，廣東 深圳518036

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，發病率和致死率居癌癥首位［1］，中國每年新發乳腺癌約26.9萬例，是導致45歲以下女性死亡的最常見原因［2］。乳腺X線檢查、超聲和MRI等影像學檢查在乳腺癌篩查、診斷、分期以及療效監測等方面發揮了非常重要的作用。隨著影像學技術的進步和人工智能的廣泛應用，影像學檢查已經超越了傳統意義的形態學成像，發展為集形態和功能成像為一體的技術，衍生出影像組學［3］，對乳腺癌精準醫療，早期診斷、和正確分型分期、對患者的預后預測和個性化治療具有重要意義。本文就乳腺癌的超聲、MRI影像學及影像組學研究進展進行綜述。

1 乳腺癌分子分型

乳腺癌起源于末端導管-小葉單元，是一種異質性很強的腫瘤，近半個世紀以來，基于分子分型乳腺癌的治療發生了劃時代的變化，不同分子分型的腫瘤有不同生物學特征、臨床表現、病理特征，對治療的反應和結果也不同。

根據2022年CSCO乳腺癌診療指南［4］，隨著驅動基因重要性的不斷增強，首先明確判斷HER-2狀態成為分子分型的重要原則，按HER-2、ER、PR和Ki-67的表達將乳腺癌分子分型分為5型（表1）。針對不同分子分型，乳腺癌治療從最初的局部手術切除，發展到現在以手術治療為主，輔以放療、化療、內分泌、靶向和免疫治療等全身綜合治療，為患者精準治療提供重要依據。

表1 乳腺癌分子分型Tab.1 Molecular typing of breast cancer

2 超聲和MRI影像學及影像組學與乳腺癌

2.1 超聲

2.1.1 常規乳腺超聲 常規乳腺超聲在乳腺癌診斷、引導的乳腺活檢和定位、腋窩評估和隨訪起著重要作用，由于其假陽性率較高，導致很多不必要的活檢。

2.1.2 超聲彈性成像 超聲彈性成像技術通過觀察腫瘤組織硬度指數判定腫瘤良、惡性，一般作為常規超聲的補充工具，可減少對乳腺良性病變活檢的需求和幫助確定活檢的位置。彈性成像是以外力激勵病變組織使其產生形變和位移，探頭接收信號后進行數字圖像處理，形成灰階或彩色編碼成像，分為應變彈性成像和剪切波彈性成像［5］。與傳統的B超比較，乳腺超聲彈性成像的準確性尚存在爭議，并且剪切波彈性成像在檢測浸潤性導管癌或浸潤性小葉癌方面并不比灰度超聲更敏感［6］；腫塊的大小會影響成像結果，有研究顯示較小的病變具有更好的敏感度和特異性［7］。

2.1.3 超聲造影 超聲造影是將超聲造影劑由外周血管注入，影劑微氣泡（＜8 μm）僅限于血管空間，在聲場中產生散射以提高圖像對比度，從而使病灶區低速血流得以顯示清晰。既往研究發現超聲造影區分惡性和良性乳腺病變的敏感度和特異性分別為100%和87.5%，并且對比增強超聲圖像與MRI提供的圖像相關性很好［8］。

2.1.4 自動乳腺全容積掃描成像 自動乳腺全容積掃描成像為三維容積超聲技術，對乳腺連續自動掃描并多角度三維成像，以克服手持超聲對操作者的依賴，提高檢查的可重復性，允許進行多平面重建，冠狀視圖可以顯著縮短閱讀時間［9］。自動乳腺全容積掃描成像系統的主要限制是從視野中排除腋窩區域以及缺乏評估血管分布和組織彈性的工具［10］。研究表明自動乳腺全容積掃描成像和超聲的敏感度、病灶檢出率、診斷準確性和圖像質量相似，但自動乳腺全容積掃描成像的檢查時間長，其臨床應用價值仍有爭議［11］。

2.1.5 超聲光散射斷層成像 超聲光散射斷層成像是以超聲定位、以光譜分析病灶內血紅蛋白濃度和血氧飽和度，從而判斷病灶內生物代謝信息的成像技術。乳腺癌血管豐富，總血紅蛋白濃度增高，基于人工智能的超聲光散射成像對乳腺癌T1期的診斷優于常規超聲，可作為早期乳腺癌檢查的有效方法［12］。

2.2 MRI

乳腺MRI檢查在臨床用于乳腺癌的術前分期、高危患者的篩查、新輔助化療期間的評估，也可用于引導介入操作，例如定位和活檢。美國放射學會對乳腺MRI報告在乳腺成像報告和數據系統（BI-RADS）中標準化。MRI公認可以對乳腺癌進行早期診斷，能夠識別同側乳房中20%的其他惡性病變和對側乳房中4%～5%的其他惡性病變。但在是否常規用于術前分期仍存在較大分歧。

2.2.1 磁共振動態增強掃描（DCE-MRI）DCE-MRI采用T1高分辨各向同性容積激發序列，用高壓注射器注入對比劑進行增強掃描。其原理是腫瘤誘導的新血管生成導致滲漏血管的生成，靜脈注射釓對比劑時更快地從血管向間質外滲，從而導致快速的局部增強。DCEMRI通過使用可縮短局部T1弛豫時間的靜脈內釓對比劑來評估血管的通透性，從而在T1加權圖像中產生更高的信號。通過測定血管內外對比劑的時間-信號強度曲線，容量轉移常數、速率常數和容積比例參數等參數指標可識別出不同的乳腺病增強動力學改變。相關研究顯示浸潤性乳腺癌的定量MRI形態學與免疫組化生物標志物和亞型有一定相關性［13-14］，容量轉移常數、速率常數、容積比例參數區分良、惡性病變準確率分別為94.50%、79.82%和87.16%，敏感度高達99%，特異性高達97%［15］。

2.2.2 磁共振波譜（MRS）MRS通過應用點分辨光譜序列或體素受激回波采集模式序列來獲得波譜成像，可測定特定組織區域內化學成分的功能分析診斷技術。

組織代謝物tCho水平可用來區分惡性和良性病變［16］。一項Meta分析報道單獨使用的MRS具有較高的綜合診斷敏感度和特異性（73%vs88%），雖然研究之間的敏感度存在很大的異質性（42%～100%），但特異性幾乎沒有變化，也僅限于診斷早期乳腺癌、小的乳腺腫瘤和非腫塊增強病變［17］。脂質代謝物有助于區分良、惡性病變。在離體人類乳腺組織中，與惡性病變標本相比，良性病變標本中的水脂肪比顯著降低。體內研究顯示MRS 可提高MRI確定脂肪壞死的特異性，避免不必要的活檢。與良性病變或正常乳腺實質相比，浸潤性導管癌的水脂肪比更高。水脂比也被證明可用于監測乳腺癌對新輔助化療的反應［18-19］。此外，乳腺MRS還有助于對腫瘤侵襲性和生物學行為分析。在具有高增殖活性的分化良好的腫瘤類型的人體研究中，tCho積分值增加了［20］；具有非常低增殖活性的腫瘤，尤其是小葉癌，在MRS光譜中顯示出稀少的膽堿部分。MRS 尚未廣泛應用于mpMRI 協議，為通過多中心臨床試驗來證明其可重復性和準確性，2D和3D多體素MRS成像方法仍需優化。

2.2.3 擴散加權成像（DWI）DWI可以測量組織中擴散的水分子的流動性，間接反映出該組織的病理生理特性，受細胞密度、膜完整性和微觀結構限制等的影響，是臨床公認的高敏感性乳腺癌檢查方式［21］。有研究表明，DWI也可能有助于預測病理分級［22］，ADC值在ER陽性與ER 陰性乳腺癌中顯著降低［23］；相反地，HER-2陽性則比HER-2 陰性乳腺癌表現出更高的ADC 值，而在ER/PR陽性乳腺癌中觀察到較低的ADC值是反常態的，因為ER/PR表達通常見于生長較慢、級別較低的癌癥，因此這是一個值得進一步研究的領域。

2.2.4 體素內不相干運動擴散加權成像（IVIM）IVIM是在DWI基礎上建立雙指數模型以分離微循環灌注和水分子擴散，通過ADC值、單純擴散系數（D值）、假性擴散系數（D*值）、灌注分數（F值）對乳腺病變進行良惡性鑒別。在低b值時，信號強度反映組織中的水擴散以及毛細血管網絡中的微循環，在高b值下，信號強度反映了組織擴散性，以此評估腫瘤組織的微循環灌注和水分子擴散情況［24］。灌注驅動的IVIM-MRI已經顯示出其在良、惡性腫瘤鑒別診斷以及檢測預后生物標志物和治療監測方面的潛力，部分研究顯示較低的ADC通常與更具侵襲性的浸潤性乳腺癌表型相關［25-26］，與Luminal A腫瘤相比，Luminal B中的D和ADC值顯著降低，ER表達與ADC、D和f顯著相關，而D*與單克隆抗體（Ki-67）表達顯著相關。IVIM亦可作為動態對比增強MRI的輔助手段，可提高乳腺良惡性病變鑒別診斷的準確性［27］。

2.2.5 磁共振擴散峰度成像 磁共振擴散峰度成像是在DWI和擴散張量成像基礎上發展而來，是一種非高斯擴散加權分析方法，通過計算擴散率（D，具有非高斯偏差校正的擴散系數）和峰度（K，組織擴散與高斯模式的偏差）探測活體組織細胞內呈非正太分布水分子擴散運動的MRI新技術［28］。有學者發現浸潤性乳腺癌中90%的D值往往低于良性病變，而導管原位癌D值低于乳腺良性病變（P=0.040）；D值在浸潤性乳腺癌中的第50個百分位數和第75個百分位數往往低于導管原位癌，D值在第50個百分位數、第75個百分位數區分乳腺良性病變和浸潤性癌的特異性高達95.7%［28］。

2.3 影像組學

影像組學是利用專用的開源或內部開發的軟件從影像學圖像的特定感興趣區域中提取病灶的形態、強度、質地、紋理、梯度、小波特征等，再經機器學習算法（隨機森林、支持向量機、深度神經網絡等）分割和提取良惡性病灶所代表圖像部分的特定幾何或物理特性。當一組新的未標記特征標簽的圖片出現時，經過訓練的機器學習方法能夠概括并提供未知標簽的概率預測（如良性或惡性等）［29］。

有學者基于超聲的影像組學對315名乳腺腫瘤患者進行乳腺惡性病變鑒別的研究結果表明，結合影像組學評分和BI-RADS 類別的列線圖比單一影像組學評分或BI-RADS 類別提高了對良性和惡性病變的辨別能力［30］。

DCE-MRI是目前精確度較高的成像技術，因此大多數影像組學研究都是基于這種技術。有學者將DCEMRI和DWI與ADC值相結合使區分惡性和良性乳腺結節的總體準確度提高到0.90［31］。但很多研究反映出影像組學是一種很有前景新技術，一項基于MRI的影像組學研究發現惡性病變的熵值比良性病變的更高，反映了腫瘤的異質性及其血管狀態［32］。基于MRI影像組學研究對乳腺癌分子亞型進行評估具有很好的結果。有學者基于DCE-MRI的影像組學特征和臨床信息的組合模型，預測Luminal A、Luminal B、HER-2過表達和三陰性（TN）。AUC值分別為0.87、0.79、0.89和0.92［33］。有學者使用從定量ADC 圖和DCE 中提取的紋理特征來檢測三陰性乳腺癌（TNBC），其AUC為0.71（TNBC與Luminal A）、0.76（TNBC 與HER-2 陽性）和0.68（TNBC與非TNBC）［34］。

雖然目前影像組學研究文獻數量很多，但臨床應用或基于臨床的評估卻很少［35］。一項38個提取特征的DCE-MRI圖像回顧性分析得出包括和不包括病灶大小特征的曲線下面積（AUC）分別為0.846和0.848，這些值低于乳腺放射科專家的值（AUC=0.959），表明影像組學在區分惡性和良性病變方面的價值還需進一步論證［36］。可能原因是影像組學對標準化可重復的特征提取系統的可用性和數據共享資源有限，或是大多數影像組學研究是回顧性且樣本量較小缺乏可重復性評估所致。

3 乳腺癌新輔助化療療效評價

3.1 超聲

乳腺癌在新輔助化療（NAC）后，藥物作用于腫瘤細胞會導致其變性壞死，在這個過程中瘤床或小動脈內可見到血管內膜炎、管腔狹窄等，隨著治療周期的延長，病灶纖維化程度明顯降低，硬度降低。有研究表明，非Luminal型乳腺癌患者在新輔助化療之前，超聲造影顯示病灶體積及灌注缺損范圍大于普通超聲，化療之后則小于普通超聲，新輔助化療能有效降低病灶纖維化程度，可避免超聲造影對療效的低估［37］。經過2周期治療后的病灶最大直徑與應變率之比有助于評估乳腺癌新輔助化療的療效［38］。另有研究表明，乳腺癌血紅蛋白含量高于良性病變，結合超聲特征表現其診斷敏感度為96.6%～100%［39］。當乳腺癌癌細胞侵犯淋巴結血管或沿著淋巴結轉移與總血紅蛋白濃度存在一定聯系，而超聲光散射斷層成像對總血紅蛋白濃度變化敏感，可用于評估新輔助化療的療效［40］。

3.2 MRI

3.2.1 DCE-MRI DCE-MRI是評估乳腺癌新輔助化療后殘留病灶大小和體積的常用方法，但因病灶纖維化形成疤痕、壞死及免疫反應引起的炎癥等使得DCE-MRI易高估病變的程度，而極小殘留病灶因部分容積效應和化療藥物的抗血管作用致DCE-MRI易低估腫瘤的大小。盡管DCE-MRI 有殘留病灶大小和體積參數的異質性結果，但反映腫瘤通透性和細胞密度的定量灌注參數（如容量轉移常數、速率常數和容積比例參數）的組合可以早期預測新輔助化療期間的pCR［41］。一項回顧性研究結果顯示，乳房內殘留癌癥負擔指數是對乳房實質和淋巴結中殘留腫瘤的絕對評估，與DCE-MRI特征的變化相關性最好［42］。一項包括44項研究的Meta分析發現，MRI 在檢測新輔助治療后殘留乳腺癌的中位敏感度為92%，中位特異性為90%［43］。

3.2.2 MRS MRS可以反映腫瘤治療后早期代謝變化，腫瘤形態學變化往往落后于乳腺癌代謝物的變化（如tCho峰）。有研究顯示，在新輔助化療后具有非向心性收縮模式的乳腺癌，tCho積分降低可能可用作預測標志物［44］。隨訪期間，盡管腫瘤大小的變化顯著，但化療后tCho積分的變化在兩組間存在顯著差異，tCho積分變化的敏感度為93.75%，陽性預測值為78.9%。有學者通過高分辨率魔角旋轉MRS研究了他莫昔芬、順鉑和多柔比星治療組和未治療組的轉移性乳腺癌MDA-MB-231細胞的代謝特征，結果顯示磷酸膽堿信號在未治療組比治療組細胞中更強，治療組磷酸膽堿信號顯著降低［45］。由此可見，MRS 在腫瘤治療反應評估中的應用有重要價值。

3.2.3 DWI和IVIM 乳腺癌化療后ADC變化越大，說明患者對化療越敏感。Pereira等［46］對62名接受新輔化療的患者在MRI 在化療開始前、第1次化療后和化療結束后分別測量ADC值，顯示化療開始前和第1次化療后的ADC值的百分比增加在pCR組中更高，當化療開始前和第1次化療后之間ADC的最小增加設置為25%時，敏感度為83%，特異性為84%，早期預測pCR預測新輔化療的準確性為84%。新輔化療第1個周期后ADC的增加與化療后的pCR密切相關，因此可用作治療反應的早期預測指標。有研究認為，與單指數（即DWI）的ADC相比，雙指數（即IVIM）的D*和?參數在預測pCR方面沒有顯著優勢，新輔化療期間雙指數D*和?參數的變化在緩解和非緩解者之間沒有顯著差異［47］。

3.3 影像組學

來自影像組學的諸如強度、質地、紋理、梯度、小波特征等定量數據的評估，對真正的個性化醫療有重要的臨床意義。一項由定量超聲監測的59名乳腺癌患者NAC后的影像組學研究結果顯示［48］，基于支持向量機徑向函數的分類在第1周和第4周具有最高的響應預測準確率，AUC分別為81%、0.87，超聲的定量反應監測有可能在早期治療階段促進反應引導的適應性化療，以改善接受NAC的患者的反應，遠遠超過傳統成像方式或最終組織病理學評估檢測到的形態學變化。

影像組學在乳腺癌NAC后的病理完全緩解（pCR）評價中的表現不錯。一項對納入了152名乳腺癌患者的研究基于T2WI、DWI、DCE-MRI及其組合構建4個影像組學特征，比較了對NAC敏感和不敏感反應的患者以及pCR和非pCR患者之間的定量參數。研究結果表明，在基于T2WI、DWI、DCE-MRI以及這三者組合的影像組學特征中，組合特征在預測NAC 敏感度和實現pCR的可能性方面表現最佳（AUC為0.90）［49］。有學者認為，Luminal B和HER-2 富集的乳腺癌顯示出不同的影像組學特征，使其能夠與其他亞型區分開來。基于影像組學的Luminal B和HER-2富集乳腺癌的高準確度分別為100%和94.7%［50］。這一特定發現可能會產生直接的臨床意義，即可能會防止女性在患有異質性腫瘤時被錯誤地排除在激素治療之外。

4 乳腺癌復發風險預測

超聲檢查是乳腺癌術后定期復查首選方式。定量超聲通過定量分析從組織反向散射的射頻頻譜數據來反映組織微結構特征，如檢測腫瘤微結構變化和腫瘤細胞死亡信息來判斷新輔助化療的效果、識別遠處淋巴結中的乳腺癌微轉移［51-52］。超聲造影可為淋巴結的局部復發風險發出預警［53］。有學者對246例乳腺癌經新輔助化療且術前行DCE-MRI掃描的患者進行研究，發現在整個隊列中，3年的無復發生存率和總生存率分別為82.9%和89.4%。放射學完全緩解或pCR患者復發或死亡風險顯著降低，pCR但沒有放射學完全緩解的患者復發風險增高（P=0.025）［54］。一項包括了1487個腋窩淋巴結的META分析結果顯示，與非轉移性淋巴結相比，轉移性淋巴結的總體ADC值較低，DWI的敏感度和特異性分別為83%和82%［55］。

影像組學的發展具有較好的臨床應用前景。一項由21個源自原發性乳腺癌超聲圖像的紋理特征構成的預測腋窩淋巴結轉移的影像組學研究顯示［56］，在訓練組和驗證組中分別獲得了0.778 和0.725 的曲線下面積值，表明乳腺癌復發風險預測能力適中。

5 展望

超聲和MRI影像學新技術、影像組學的應用開拓了乳腺癌的精準醫療，尤其是人工智能在影像學中的廣泛應用，并衍生出影像基因組學和棲息地成像等新興領域，有效利用了海量影像數據，對乳腺癌的診斷、分子亞型、化療療效評估、預測預后和復發等領域有了重大進展，與基因組學、免疫組化指標、病理數據等聯合，有望優化臨床決策，改善患者預后，進一步推動乳腺癌精準醫療的發展。