人工智能在鑒別乳腺結節彈性成像及預測淋巴結轉移的應用

宋偉健，孫立濤

1蚌埠醫學院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2浙江省人民醫院超聲科，浙江 杭州310014

人工智能（AI）這一概念最早由麥卡錫在1956年在達特茅斯會議中提出［1］，已經滲透到我們的日常生活之中。深度學習作為AI最重要的子集之一，利用多層神經網絡讓機器能夠像人一樣具有分析學習的能力，能夠有效提取原始圖像的特征，并作出有效的圖像分類、圖像分割和圖像重建［2］。計算機輔助診斷是AI另一重要的應用，以機器學習和圖像處理技術為基礎，輔助發現病灶，有效提高診斷準確性和診斷效率。目前，AI在各個領域的應用愈加廣泛，尤其在醫學影像領域。超聲彈性成像是一種可以了解組織內部彈性屬性的彈性模量的差異，通過圖像顯示，能夠研究傳統超聲無法探測的腫瘤，通過彈性參數（硬度）提供病變的成像［3］。但超聲彈性成像檢查對醫生的操作和診斷具有依賴性，一個合格的超聲科醫生需要長期大量的訓練［4］。近年來，AI在乳腺結節彈性成像良惡性鑒別以及預測淋巴結轉移有著重要發展，本文對此應用現狀做一綜述，并討論其前景及挑戰。

1 AI

AI是計算機科學的一個分支，現已發展為一個交叉學科，涉及機器人、語言識別、圖像識別、自然語言處理、專家系統等多個領域。AI自1956年誕生以來，理論和技術日益發展，應用領域也不斷擴大，近年來AI在醫學影像領域的應用受到了廣泛的關注，與醫學影像相關的醫學成像系統和醫學圖像處理與分析鑒別是AI醫療最為典型的應用場景。

1.1 深度學習

深度學習是機器學習的一種，已經作為最先進的機器學習方法在許多實際應用中出現。深度學習是一種由多個表示級別，通過組合不同的模塊獲得。一個模塊可以將一個低級別的表示轉換為更高或者更抽象級別的表示，不同模塊的組合可以更好的從數據中學習［5-6］。它的最終目的就是讓機器能像人一樣具有分析學習的能力，能夠識別文字、圖像和聲音等數據。深度學習是一個復雜的機器學習算法，在圖像識別方面取得的效果，遠遠超過之前的相關技術［7］。深度學習就具體研究內容來看主要涉及三類方法：基于卷積運算的神經網絡系統，即卷積神經網絡（CNN）；以多層自編碼神經網絡的方式進行預訓練，進而結合鑒別信息進一步優化神經網絡權值的深度置信網絡；基于多層神經元的自編碼神經網絡，包括自編碼以及稀疏編碼。深度卷積神經網絡是最常用的圖像模式識別任務的深度學習網絡，在訓練集數量足夠多和類型足夠多樣化的情況下，可以有效提取樣本中的相關特征，并且學習能力隨著深度的增加而增加。深度學習在醫學圖像中的模式識別能力已經得到廣泛的認可，在放射科［8］、超聲科［9］、眼科［10］、病理科［11］中取得了喜人的成果，在不久的將來會有更多成功，目前正在開發的新學習算法和體系結構將加速這一進程［12］。

1.2 計算機輔助診斷

計算機輔助診斷是指通過影像學、醫學圖像處理技術以及其他可能的生理、生化手段，結合計算機分析計算，輔助醫生發現病灶，提高診斷準確性和效率［13-14］的一種方法。使用計算機自動分析醫學圖像的嘗試早在20世紀60年代就出現了，一些研究已經證明將計算機應用于醫學圖像分析的可行性，但這項工作沒有引起太多關注，可能是因為對高質量的數字化圖像數據和計算資源訪問的有限。但是近年來，隨著計算機技術的快速發展和數字化醫療成像設備的普及，計算機輔助診斷已經成為醫學影像、診斷放射、計算機科學中重要的研究領域。計算機輔助診斷已經被研究應用于各種疾病，包括疾病檢測、特征化、分期、治療反應評估、預后預測和風險評估以及各種成像方式，計算機輔助診斷系統對于疾病的早期篩查尤為重要，早期篩查對疾病的診斷、治療起著重要的作用［15］。現在常說的計算機輔助診斷技術主要是指基于醫學影像學的計算機輔助技術，基于醫學圖像的計算機輔助診斷系統分為兩類:一類是計算機輔助檢測系統，在醫學圖像上檢測異常并定位呈現出來；另一類是計算機輔助診斷系統，在醫學圖像上檢測異常并幫助醫生決定異常的類別以及惡性級別［16］。

2 AI在乳腺結節彈性成像的應用

乳腺結節是臨床常見的病變，好發于乳腺增生、乳腺囊腫及乳腺腫瘤性等疾病。乳腺良惡性結節的生物特性存在一定的差異，患者的治療手段和預后存在著巨大差異，準確鑒別乳腺結節的良惡性對治療和預后有著重要意義。乳腺結節良惡性的評估主要通過臨床、病理、影像三方面。乳房疼痛、乳房腫塊、乳頭溢液是乳腺結節常見的臨床表現。病理檢查是鑒別乳腺結節良惡性的金標準，常用的病理檢查是超聲引導下空芯針穿刺活檢［17］。影像學檢查最常用的方法是二維超聲成像和X線鉬靶成像，可以對病灶進行定位、定量診斷，但定性診斷的準確性和特異性比較低。其中超聲彈性成像利用不同組織之間的硬度差異進行成像，從而對良惡性進行判斷，避免不必要的超聲引導下空芯針穿刺活檢。計算機輔助診斷系統和深度學習是AI技術采用的兩種主要方法，AI的發展減少了乳腺彈性成像中醫生主觀性帶來的誤差，有效提高了診斷準確率，有利于醫生更好的進行結節的良惡性鑒別。

2.1 深度學習在乳腺結節彈性成像的應用

近來，基于CNN 技術的超聲剪切波彈性成像（SWE）成為術前診斷乳腺結節良惡性的有效工具。有學者構建了一個由逐點門控Boltzmann 機器和受限Boltzmann機器組成的兩層深度學習結構，用于SWE特征提取［18］。對121例患者的227幅SWE圖像（良性腫瘤135例，惡性腫瘤92例）進行了5次交叉驗證的實驗評估，對量化圖像強度和紋理的統計特征進行了比較。結果表明，DL特征更有助于分類，準確率為93.4%，敏感度為88.6%，特異性為97.1%，曲線下面積（AUC）為0.947。基于深度學習的方法將SWE中的特征學習和特征選擇結合在一起，它可能在乳腺良惡性結節的臨床診斷中有潛在的應用價值。有學者提出了一種基于SWE 對良性和惡性乳腺腫瘤進行分類的無分割放射組學方法，并結合CNN自動提取特征和分類［19］。訓練集包括540 張圖像（分別為318 張惡性乳腺腫瘤和222張良性乳腺腫瘤），結果顯示準確度為95.8%，敏感度為96.2%，特異性為95.7%。與現有的方法相比，該方法具有更好的性能和自動化特性，表明SWE和CNN相結合在乳腺腫瘤良惡性鑒別診斷中具有很大的優勢。有學者從SWE和B 型超聲中自動提取雙模態圖像特征，基于雙模態特征采用深度多項式網絡的特征學習和分類框架，以區分良性和惡性乳腺腫瘤［20］。通過留一法交叉驗證，深度多項式網絡方法對雙模態特征的準確率為95.6%，敏感度為97.8%，特異性為94.1%，約登指數為91.9%，AUC為0.961，優于經典的單模態方法以及使用主成分分析和多核學習的雙模態方法。以上結果表明，基于雙模態AI的深度多項式網絡技術在未來的臨床實踐中具有用于乳腺結節鑒別和分類的潛力。也有學者［21］回顧性收集了158張良性腫塊圖像和146張惡性腫塊圖像作為超聲SWE的訓練數據進行CNN訓練，構建了多個CNN模型（Xception、InceptionV3、InceptionResNetV2、DenseNet121、DenseNet169 和NASNetMobile），具有50、100和200個時期。與2個放射科醫生5點視覺顏色評估（SWEc）和平均彈性值（SWEe，kPa）的一致讀數來解釋這些測試數據。CNN是最佳的模型，其中最好的CNN模型（具有100個epoch的DenseNet169）、SWEc和SWEe的敏感度分別為0.857、0.829和0.914，特異性分別為0.789、0.737 和0.763，CNN 的平均AUC 為0.870，SWEc 和SWEe 的AUC 分別為0.821 和0.855。與放射科醫生相比，使用CNN 進行深度學習在超聲SWE上區分良惡性乳腺腫塊時表現出相同或更高的AUC。有學者提出了一個新的框架（AW3M），它利用4種類型的超聲（即二維超聲、多普勒、SWE和應變彈性成像）聯合來輔助乳腺惡性結節診斷［22］。它配備使用自監督一致性損失的多流CNN 模型來提取模態特定和模態不變的特征，有效提高了診斷的準確性。深度學習的結構從最早的兩層學習結構，可能有潛在的價值，到結合放射組學、多模態圖像特征、構建更好模型，基于CNN的彈性成像鑒別乳腺良惡性結節有了更高的準確性和特異性。

2.2 計算機輔助診斷在乳腺結節彈性成像的應用

計算機輔助診斷系統一般包含圖像獲取、預處理、圖像分割、感興趣區域檢測、特征提取、特征選擇、診斷分類。診斷分類系統也可以在假陽性去除步驟后再進行特征提取、特征選擇、感興趣區域、良惡性分類（或評估）［23］。有學者在具有統計學意義條件下，得出超聲彈性成像能客觀地評價乳腺腫塊的相對彈性硬度，定量參數直徑變化率和面積比有助于乳腺腫塊良惡性的鑒別。計算機輔助診斷可系統量化超聲彈性成像的參數，鑒別乳腺結節的性質，有助于醫生作出更加客觀的診斷，已經成為AI診斷乳腺結節的主要方法［24］。有學者開發了一種利用SWE圖像來區分良惡性乳腺腫瘤的計算機輔助診斷系統，對109個活檢證實的乳腺腫瘤（57個良性和52個惡性病例）進行分析發現，與基于B型超聲的計算機輔助診斷系統相比，其敏感度、特異性、準確性和AUC分別為86.5%、93.0%、89.9%和0.905，高于前者（敏感度、特異性、準確性、AUC分別為86.5%、80.7%、83.5%和0.893），表明基于SWE特征的計算機輔助診斷系統有助于提高超聲對乳腺良惡性腫瘤的鑒別能力［25］。有學者提出了一種基于應變彈性成像定量顏色分布的計算機輔助診斷系統，納入了31個惡性和52個良性病變圖像，與放射科專家和其他視覺診斷比較。與經驗豐富的放射科醫師相比，計算機輔助診斷系統的性能實現了70.97%的敏感度、88.46%的特異性和0.853的AUC。與其他的視覺診斷相比，該系統表現出更好的性能，其敏感度、特異性和AUC 分別為61.29%、88.46%和0.829。基于彈性成像的計算機輔助診斷系統可以提高放射科醫師對乳腺結節進行分類的能力，其可能成為未來臨床診斷的有效工具［26］。有研究納入83例經皮活檢的乳腺腫塊，評估3位放射科醫生在使用和不使用基于應變彈性成像的計算機輔助診斷系統診斷的敏感度、特異性和診斷準確性，結果表明使用基于應變彈性成像的計算機輔助系統，3位醫生AUC分別為0.900、0.926 和0.868（沒有使用情況下分別為0.835、0.801和0.765），3位受試者之間的組內相關系數在應變彈性成像計算機輔助診斷系統下為0.811（沒有應變彈性成像計算機輔助診斷系統時為0.6713）［27］，所提出的用于應變彈性成像系統計算機輔助診斷系統有可能提高放射科醫師在使用與彈性成像相關的超聲進行乳房檢查時的診斷率。有學者提出了一種基于自步學習的新型多經驗核映射排他性正則化機集成分類器算法，在乳腺彈性成像數據集上進行驗證。結果表明彈性成像的分類準確率為（85.97±3.75）%，敏感度為（85.93±6.09）%，特異性為（86.03±5.88）%［28］。該算法能有效提高基于超聲彈性成像的乳腺癌計算機輔助診斷系統的性能，進一步提高了鑒別乳腺腫瘤良惡性的能力。

3 AI在超聲預測乳腺癌淋巴結轉移的應用

乳腺癌是最常見的婦科惡性腫瘤，乳腺癌的侵襲性和淋巴結轉移是治療復發和影響患者生存率最相關的因素［29］。乳腺癌患者最先轉移至前哨淋巴結，同時腋窩淋巴結轉移長期以來被認為是全身擴散的途徑［30］，部分患者因腋窩淋巴結腫大就診發現乳腺癌。腋窩淋巴結狀態是浸潤性乳腺癌分期、治療和預后的關鍵因素，不僅決定了乳腺癌的治療方案，也影響預后的評估［31］。當發現可疑結節時，通常會進行侵入性檢查以確定良惡性，如超聲引導下細針穿刺或芯針活檢。超聲是檢測腋窩淋巴結是否轉移的常用非侵入手段，有研究發現超聲檢查腋窩淋巴結為陰性的患者中仍有40%的患者在手術后的病理中存在腋窩淋巴結的轉移［32］。超聲已被廣泛用于術前確定乳腺病變的特征和確定腋窩淋巴結狀態。一項研究表明，臨床T分期和術前腋窩超聲結果與早期乳腺癌的淋巴結狀態有關［33］，但腋窩超聲對淋巴結狀態的診斷能力較差，AUC為0.585～0.719［34］。為了解決淋巴結狀態診斷不佳的問題，臨床醫師試圖通過臨床病理數據來預測腋窩淋巴結的狀態，如腫瘤分級、組織學腫瘤大小、淋巴血管侵犯和激素受體狀態［35-36］。然而，僅僅靠臨床病理等數據是不夠準確的，有學者利用不同的變量與腋窩淋巴結狀態相關聯，AUC為0.66～0.74［37］。此外，一些數據在術前無法獲得，如淋巴血管侵犯和組織學腫瘤大小，但術前對腋窩淋巴結狀態的了解對于確定適當的治療方案是重要的［38］。

AI技術廣泛用于各種術前淋巴結轉移風險的評估，有學者開發了機器學習人工神經網絡預測T1大腸癌淋巴結轉移風險，減少不必要的淋巴結清掃［39］；也有研究建立了基于雙能CT的深度學習放射組學列線圖，用于胃癌淋巴結轉移預測［40］。AI技術結合超聲精準預測腋窩淋巴結的轉移也已經展開了深度的研究，對選擇合理治療方式、提高療效、改善患者預后具有重要作用。

3.1 深度學習在預測乳腺癌淋巴結轉移的應用

深度學習算法因其在圖像識別任務中的出色表現而受到廣泛關注。深度學習模型可以自動對復雜的醫學圖像特征進行定量評估，并以更高的效率實現更高的診斷準確性。通過結合原發性腫瘤的超聲特征和DL對淋巴結彈性成像進行預測轉移可能會產生巨大的診斷效果。既往有研究利用基于機器學習技術和深度學習技術的QUS圖像分析，納入105名患者，將118幅患者的淋巴結超聲圖像分為53例實驗組和65例對照組，構成一個研究系列，每個結節的病理結果通過超聲引導下細針穿刺、芯針活檢或者手術活檢來確定，結果表明該方法的準確率為86.4%，敏感度為84.9%，特異性為87.7%，與放射科專家進行的腋窩淋巴結超聲結果相對比準確性提高了9%（86.4%vs77.9%）［41］。有學者將756例腋窩淋巴結陰性原發性乳腺癌患者（974幅圖像）納入訓練集，78例腋窩淋巴結陰性原發性乳腺癌患者（81幅圖像）納入測試集，腋窩淋巴結均經病理證實［42］。三種不同的CNN（Inception V3、Inception-ResNet V2和ResNet-101模型）結果與五名放射科醫生的診斷結果相比，在獨立測試集中，表現最好的CNN 模型為InceptionV3，其預測腋窩淋巴結轉移的AUC 為0.89。該模型的敏感度和特異性分別為85%和73%，放射科醫生的敏感度和特異性分別為73%和63%。表明深度學習模型可以有效地預測腋窩淋巴結轉移，及時為臨床提供診斷策略。有研究利用基于二維超聲及SWE深度學習影像組學（DLR）圖像特征，構建術前影像組學評分系統，預測乳腺癌淋巴結轉移，該模型臨床參數結合DLR值診斷效果最好，AUC為0.902，同時結合臨床信息、網絡特征的臨床參數以及DLR還可以辨別腋窩淋巴結轉移的輕重程度，在測試隊列中的AUC值為0.905［43］。該研究提供了一個非侵入性的檢查方法來預測早期乳腺癌的腋窩淋巴結轉移及輕重程度。有學者納入937名符合條件的乳腺癌患者的超聲圖像，分別作為訓練集（n=542）和獨立測試集（n=395），開發并驗證了基于超聲模型的多中心深度學習放射組學（DLRU）預測前哨淋巴結（SLN）轉移和殘留非SLN（NSLN）的轉移，結果顯示DLRU 在識別SLN轉移的敏感度為98.4%，NSLN轉移的敏感度為98.4%［44］。DLRU還準確地將SLN或NSLN中無轉移的患者分為相應的低風險和高風險類別，陰性預測值分別為97%和91.7%。此外，DLRU將整個研究隊列中51%（39.6%/77.4%）過度治療患者適當分配到低風險組。該研究表明DLUR有潛力成為乳腺癌腋窩淋巴結的管理工具，有效預測淋巴結的轉移和避免過度治療。有研究使用CNN的深度學習在超聲圖像上區分正常和轉移性腋窩淋巴結的能力，開發了一個使用CNN 架構Xception的深度學習模型，收集了300幅正常的圖像和328幅帶有乳腺癌轉移的腋窩淋巴結圖像進行訓練。分析50個正常和50個轉移性淋巴結的測試數據，與一位具有12年經驗的委員會認證醫師（讀者1）和兩位具有3年和1年經驗的醫師（讀者2、3）診斷結果做比較，結果顯示DL模型的敏感度為94%，特異性為88%，AUC為0.966；DL模型的AUC與讀者1的差異無統計學意義（P=0.881），但高于讀者2（0.913）和讀者3（0.810）（P＜0.001）。在DL支持下，讀者2和讀者3的AUC分別增加到0.960和0.937（P＞0.05），與讀者1相當［45］。DL模型在乳腺超聲鑒別腋窩淋巴結轉移方面表現出出色的診斷性能，并可能提供有效的診斷支持。超聲憑借實時、無創、無輻射、多模態成像的特點，在構建基于深度學習預測模型方面有著獨特的優勢和發展潛力，有效的預測乳腺癌腋窩淋巴結的轉態，有效的避免了不必要的淋巴結穿刺，最重要的是避免了非必要的淋巴結清掃。基于深度學習預測模型為乳腺癌術前診斷提供了一種新的手段，不僅幫助臨床醫生做出有效的決策，同時也提高了影像醫生診斷的準確性。

3.2 計算機輔助診斷在預測乳腺癌淋巴結轉移的應用

有研究從247名女性中獲得249例惡性腫瘤的圖像，通過腫瘤形態和紋理等特征分為非轉移組（n=130）和轉移組（n=119），使用基于乳腺超聲圖像的計算機輔助預測模型以及乳腺癌腋窩淋巴結轉移的腫瘤特征預測淋巴結轉移的可能性。其準確度、敏感度、特異性和Az 值分別達到75.1%（187/249）、79.0%（94/119）、71.5%（93/130）和0.757［46］。計算機輔助預測模型結合原發腫瘤的紋理和形態特征在預測腋窩淋巴結轉移方面表現出更高的性能。有學者納入了乳腺癌患者腋窩淋巴結的105個超聲圖像（81個良性和24個惡性），每個淋巴結被手動分割，通過符號距離變換獲得每個像素3-D特征空間中的坐標，并將倉位計數作為支持向量機學習算法的預測器輸入［47］，使用80/25個訓練測試分割的重復隨機抽樣來估計泛化性能并生成接收器操作特性曲線，最佳分類器的AUC為0.95，敏感度和特異性分別為0.90和0.90。結果表明通過計算機輔助診斷進行腋窩淋巴結分期的可行性。

4 研究局限與前景展望

目前，診斷乳腺結節的醫療數據，90%來源于醫學影像，但這些數據幾乎都需要人工分析，不可避免的帶來了一些問題：醫生的主觀性強，沒有一個量化的標準，準確性較低，容易造成誤診；大量的圖像信息造成醫生疲勞，產生漏診［48］。AI技術能夠很好地解決了這個問題，深度學習和計算機輔助診斷在乳腺結節彈性成像的特征提取、圖像識別與良惡性鑒別和分類中取得了較為滿意的結果，但是兩者仍存在可以改善之處。

首先，樣本量小可能是深度學習無法廣泛應用的一個原因。大樣本量是提高深度學習網絡準確率的重要保證，研究證實深度學習在大樣本數據中比其他算法（如支持向量機）具有更好的準確率［49］。超聲領域中的大多數深度學習應用都是在從單個醫療中心和單個超聲設備獲得的有限的單一數據集上進行訓練和評估的。為了克服這一問題，第一，可通過遷移學習從不同醫療中心或不同超聲設備獲得的新數據集去微調模型；第二，通過使用數據增強（如組織變形、平移、水平翻轉、添加噪聲和增強圖像）獲得更多的數據來提高深度學習模型的泛化能力；第三，采用弱監督學習，解決標記的問題；第四，改進模型，以提高從小樣本提取特征的能力并減少訓練時間［50-51］。其次，結節邊緣的勾畫是影響分類診斷的另一個因素，這一過程應包括更多的高年資醫生，以確保手動勾畫輪廓的準確性；為了對模型進行更客觀的評估，需要將相同的數據集應用到其他算法模型中進行比較，而不是使用不同的數據集來比較診斷效率［52］。

近年來關于計算機輔助診斷的研究越來越多，但臨床上卻很少使用。其中一個主要原因可能是用傳統的機器學習方法開發的計算機輔助診斷工具可能沒有達到能夠滿足醫生提高診斷準確率和工作流程效率的需要的高性能。以下兩種方法可以緩解這一問題：第一，深度學習作為機器學習領域的新興技術，可在很大程度上改進淺層學習的問題，大幅提高計算機輔助診斷系統從圖像學習特征的能力，解決人工提取特征帶來的主觀影響，以及無法利用高維特征之間的關系所提供的有效信息。第二，鑒于不同的影像手段可以提供不同的診斷信息，基于多模態影像的計算機輔助診斷可能會改善性能效果，在超聲領域里，結合二維超聲和彈性成像或者超聲造影的計算機輔助診斷有一定的研究價值。

AI應用在超聲診斷是順勢而為，目前AI廣泛應用于超聲診斷中，包括心臟超聲［52］、胃腸超聲［53］、腎臟超聲［9］等。超聲作為臨床檢查中最常用的檢查方式，超聲診斷需求急劇增多，對醫生診斷有了更高的要求，AI很好的解決這個問題，AI輔助診斷提高了工作效率的同時降低了誤診率，患者也可以獲得更精淮的診斷建議以及個性化治療方案建議。在大數據時代背景下，建立術前精準、無創診斷乳腺結節良惡性、預測腋窩淋巴結轉移的AI超聲影像學體系，對實現乳腺結節AI支撐下的乳腺診療新模式具有重要意義。依托醫學影像多中心大數據及標準化、規范化的數據采集流程，未來AI技術在乳腺結節彈性成像診斷及預測腋窩淋巴結轉移中能得到更廣闊的應用，甚至可以做到接近病理學的診斷［54］。