經顱磁刺激聯合氟西汀治療卒中后抑郁的臨床效果

孫蓉 杜曉霞 肖琳 宋明潔 何靜杰

中國康復研究中心北京博愛醫院神經康復科，北京 100068

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）指與卒中事件相關、臨床表現為一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征[1]，是阻礙卒中患者康復的重要因素。目前PSD 的藥物療法應用最廣泛[2]，氟西汀能夠改善卒中后抑郁狀態[3-4]，但起效較慢，不良反應較多。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對抑郁癥有一定療效[5-6]，但針對PSD 的治療模式，聯合藥物治療的有效性和持續性方面，尚無定論。因此，本研究旨在觀察經顱磁刺激模式聯合氟西汀治療PSD 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中國康復研究中心北京博愛醫院2020 年1 月至2021 年11 月收治的PSD 患者60 例。按照隨機數字表法分為低頻治療組、高頻治療組、對照組，每組各20 例。其中，低頻治療組男11 例，女9 例，年齡（53.60±10.00）歲；高頻治療組男12 例，女8 例，年齡（51.35±9.55）歲；對照組男12 例，女8 例，年齡（52.20±10.85）歲。各組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批號：2020-128-1）。

納入標準：①符合腦卒中診斷標準[7]，并經頭CT或MRI 證實；②符合PSD 的診斷標準[8]；③卒中發病＞1 個月，為首次發病或既往發病后無明顯后遺癥；④愿意配合本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①患有嚴重心腦血管、肺、肝、腎等軀體疾病；②重度癡呆、失語、意識障礙、耳聾等影響抑郁情緒表達；③器質性精神障礙或精神活性物質和非成癮物質所致抑郁。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物治療和康復治療 三組均給予氟西汀（商品名：諾譽，山西仟源醫藥集團，規格：20 mg/粒，28 片/盒），用法：20 mg/d，晨起頓服，連續28 d。所有受試者均接受腦卒中及其他軀體疾病的常規藥物治療及康復治療。常規藥物治療包括調控血壓、血脂、血糖、抗血小板聚集、改善腦循環等。康復治療由取得專業資格證書的康復治療師給予肢體綜合訓練，1 次/d，每次1 h，每周5 d，為期28 d。

1.2.2 rTMS 治療 所有患者自入組開始接受經顱磁刺激治療，應用DANTEC 公司MagⅡ型磁刺激儀（最大輸出強度2.2T）和蝶形線圈（直徑70 mm）。治療時環境安靜，由專業康復技師陪同，囑咐患者放松，取坐位，去除身上金屬物品，線圈中心放在國際腦電圖10～20 系統Cz 部位并與頭皮相切，線圈柄朝后。低頻磁刺激組：刺激頻率1 Hz，刺激部位為右側前額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）區。高頻磁刺激組：刺激頻率5 Hz，刺激部位為左側DLPFC區。對照組：不接通電源，隨機選擇刺激位置。每次刺激持續時間10 s，間隔20 s，每次治療刺激20 次，每次間隔1 min。每周5 次治療，療程為14 d。

1.3 觀察指標

由神經內科醫師于治療前和治療第7、14、28 天進行漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[9]評定，治療前和治療第28 天進行美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NHISS）[10]、改 良Barthel 指 數（modified Barthel index，MBI）[11]、簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[12]評定。

1.3.1 HAMD 采用HAMD 主要對焦慮/軀體化、體重、認識障礙、阻滯、睡眠障礙、絕望感、日夜變化7 類因子進行評估。0～6 分為無抑郁；7～17 分為輕度抑郁；18～24 分為中度抑郁；＞24 分為重度抑郁。

1.3.2 NIHSS 采用NIHSS 評估神經功能缺損，包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥。0～1 分為正常；2～4 分為輕度缺損；5～15 分為中度缺損；16～20 分為中重度缺損；＞20 分為重度缺損。

1.3.3 MBI 采用MBI 評估日常生活活動能力（activities of daily living，ADL），包括大便、小便、修飾、用廁、吃飯、移動、活動、穿衣、上樓梯、洗澡。≥60 分為生活基本自理；41～59 分為中度功能障礙；21～40 分為重度功能障礙；≤20 分為ADL 完全依賴。

1.3.4 MMSE 采用MMSE 評估認知功能，得分越高提示認知水平越高。文盲＜17 分，小學學歷＜20 分，中學學歷＜22 分，大學學歷＜24 分存在認知功能損害。

1.3.5 不良反應 記錄患者在治療過程中發生的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗或方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；不同時間點比較采用重復測量方差分析。不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組不同時間點HAMD 評分比較

整體分析顯示，三組HAMD 評分時間、組間、交互作用比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：低、高頻治療組在治療第7、14、28 天的HAMD 評分低于同組治療前，對照組治療第14、28 天HAMD 評分低于同組治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）。組間比較：治療前，各組HAMD 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，低、高頻治療組HAMD 評分低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 三組不同時間點HAMD 評分比較（分，）

表1 三組不同時間點HAMD 評分比較（分，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同期比較，bP ＜0.05。HAMD：漢密爾頓抑郁量表

2.2 三組治療前后NHISS、MBI、MMSE 評分比較

三組治療前NHISS、MBI、MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療第28 天，三組NHISS評分低于治療前，MBI、MMSE 評分高于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）。治療第28 天，三組NHISS、MBI 評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。其中，低、高頻治療組NHISS 評分低于對照組，MBI 評分高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。治療第28 天，三組MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 三組治療前后NHISS、MBI、MMSE 評分比較（分）

2.3 不良反應

對照組和低頻治療組在整個治療過程中未出現不良反應，高頻治療組有3 例患者治療后出現輕中度短暫性頭痛，休息后自行緩解，且能完成治療；未出現癲癇、躁狂發作等嚴重不良反應。

3 討論

PSD 是腦卒中后最常見的神經精神并發癥之一，約1/3 的卒中患者會發生PSD，可以發生在急性期及康復期的任何階段[13]。目前發病機制不清[14]，可能與神經遞質[15]、卒中部位[16]、社會心理學機制[17]等因素有關。由于PSD 的高發病率、致殘率、病死率及漏診率，因此有效治療尤為重要。

研究顯示，氟西汀能夠提高卒中患者腦源性神經生長因子[2]，促進神經缺損恢復，改善卒中后抑郁狀態[18-19]。rTMS 通過在線圈中接入脈沖電流產生脈沖磁場，影響遠隔部位和局部神經細胞興奮，調節大腦皮質功能，為PSD 的非藥物治療帶來了新的思路[20]。本研究顯示，rTMS 聯合氟西汀及氟西汀治療均能改善PSD 患者的抑郁情緒，但聯合治療起效更快、效果更好，且在磁刺激停止14 d 后，療效仍可持續。進一步比較發現聯合治療在神經功能缺損和ADL 方面的效果更顯著，這可能由于聯合治療能夠更早更好地改善患者情緒，從而提高康復治療的配合程度和療效。rTMS治療PSD 的機制尚不清楚，可能與調節神經遞質、影響神經傳導通路等有關[21-22]，將來研究可進一步探討。

研究發現，不同的rTMS 刺激部位、頻率、數量及時間等對PSD 的療效有著重要的影響[23-26]，因此選擇合理的參數是提高療效的必要途徑。本研究比較了1 Hz低頻rTMS 刺激右側DLPFC 區，5HZ 高頻rTMS 刺激左側DLPFC 區的兩種模式，發現其在PSD 患者的情緒改善、神經功能缺損、ADL 和認知水平方面的療效相當。后期實驗可調整刺激模式，增加療程，擴大樣本量，進一步觀察臨床效果。rTMS 在既往研究中未發現嚴重不良反應，這與本研究結果相符，提示聯合治療的安全性高，不良反應小。

綜上所述，rTMS 聯合氟西汀治療在PSD 的情緒改善上起效快、效果好、療效持續，不良反應小，并且可改善神經功能缺損、ADL 能力和認知水平，有望成為PSD的一種安全、有效的治療方案。今后尚需要大樣本、多中心、長時間的隨機對照研究進一步驗證，并探索其機制。