肺癌遺傳易感性與趨化因子家族關系的研究進展

楊聲灼，唐啟亞（通信作者）

（賀州市人民醫院呼吸與危重癥醫學科二病區 廣西 賀州 542800）

近年來，我國肺癌發病率逐年上升，年增長率高達27%。同時，該疾病具有較高的致死率，中晚期肺癌患者大都無法治愈。通過探索對肺癌遺傳易感性有意義的生物標志，可以篩選出肺癌高危人群，以尋求高效的預防措施，降低肺癌發病率和致死率。肺癌的發生發展過程中有多種因子參與，包括趨化因子、細胞因子、生長因子等。其中，趨化因子是一種在基質細胞和腫瘤細胞中表達的具有趨化潛能的細胞因子，它們及其受體共同參與調節腫瘤的生長和轉移，同時影響腫瘤新生血管、腫瘤細胞的增殖、侵襲和凋亡等方面。本文就趨化因子與肺癌遺傳易感性之間的關系進行綜述。

1.趨化因子及其受體概述

趨化因子是人體在防御和清除異物時，發揮使免疫細胞定向趨化功能的一類物質。該因子是一種小分子家族蛋白，因其定向細胞趨化作用而得名，趨化因子由多細胞產生，通過與G 蛋白偶聯受體相互作用來發揮其生物學效應。趨化因子根據N 端半胱氨酸殘基排序被分為4 個主要亞家族：CC、C、CXC、CX3C。趨化因子分子量很小，8 ～10 kDa，且所有趨化因子之間具有基因和氨基酸序列同源性，其構成有20%～50%是相同的。趨化因子的作用主要是誘導細胞定向移動，使被吸引細胞遷移至趨化因子源處，以白細胞沿濃度梯度運動為典型。部分趨化因子能夠監控免疫細胞趨化，如將淋巴細胞誘導至淋巴結，且在淋巴結中與抗原提呈細胞相互作用，以監視病原體入侵。此外，趨化因子還能刺激血管新生，應對細菌和病毒感染等。趨化因子受體是在白細胞表面發現的G 蛋白偶聯受體，其構成為約含350 個氨基酸的單一多肽鏈。到目前為止，一共發現了19 種不同受體，根據其結合的趨化因子亞家族，將其分為CCR、CR、CXCR、CX3CR。它們具有相似的結構特征，如大小相似、具有酸性N 端和7 個螺旋跨膜結構域等。這些受體C 端被G 蛋白激活后，能夠形成胞內信號傳導通路，而N端決定了其配體結合的特異性。趨化因子受體與G 蛋白結合后，激活G 蛋白，進一步激活磷脂酶C 激活。磷脂酶C 能夠促使第二信使分子肌醇三磷酸和二酰基甘油的產生，從而引起多種信號級聯反應的發生，使趨化、脫顆粒以及整合素活性改變，建立細胞內信號通路。

2.肺癌及其遺傳易感性

據世界衛生組織2018 年統計報告顯示，肺癌已發展為惡性腫瘤發病率和病死率最高的癌種，在我國，肺癌的發病率和病死率位居第1。根據組織學，肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中以非小細胞肺癌為主，占所有確診肺癌的85%左右。該惡性腫瘤目前的治療手段主要是通過放療、化療、手術切除、靶向治療和免疫治療等。隨著醫療水平的提升，肺癌治療愈發趨向精準化，但是其療效仍然不夠理想，復發率也居高不下。因此，尋找一種能夠有效篩選肺癌高危人群的方法，對控制該疾病發病率和病死率具有重要意義。長期以來，肺癌都被看作一種完全由外界環境影響而發生的惡性腫瘤疾病，吸煙是該疾病最主要的致病因素。然而，通過調查可知，吸煙人群中僅有少數人會患肺癌，并且在肺癌患者中，也有10%～15%并無吸煙史。由此可知，不同個體間對肺癌的易感性程度不同，這顯示出了肺癌的遺傳易感性。

3.趨化因子及其受體與肺癌發展的關系

惡性腫瘤發生過程復雜，有研究表明，肺癌的整個動態過程中均存在趨化因子的表達。趨化因子存在于腫瘤微環境中，其能夠使細胞定向移動，并協同趨化因子受體以自分泌和旁分泌形式，直接和間接參與腫瘤生長、發展、轉移過程。

3.1 趨化因子及其受體與肺癌新生血管和腫瘤細胞凋亡的關系

血管為細胞的生長和增殖提供了能量和養分，在腫瘤的發展過程中，癌組織內以及癌組織周邊血管發揮了關鍵性作用，為肺癌增殖和轉移提供了良好的環境。趨化因子對腫瘤血管的生成具有調節作用，它們可以通過表達的改變來形成異常的新生血管，其作用機制為：（1）使血管生長因子的表達水平上升。（2）趨化因子結合內皮細胞表面受體，誘導新生血管的形成。在CXC亞家族中，腫瘤細胞能夠上調CXCL12，促進其與相應受體CXCR4 相互作用，促進內皮細胞遷移，刺激血管生成。在肺癌中，CXCL8 與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通過協同作用，能夠促進血管生成，增加微血管密度。CXCL5 在肺癌中能夠通過信號通路將CREB 轉錄因子激活，從而調控血管生長。

也有部分趨化因子對腫瘤血管的生成產生抑制作用，如在CXCL9 過表達模型中，腫瘤血管的生成明顯被抑制，也進一步抑制了腫瘤的發展。細胞程序性死亡被稱為凋亡，其能使腫瘤細胞無限生長狀態被打破。有研究表明，CXCL12/CXCR4 信號能夠刺激促腫瘤巨噬細胞極化來抑制腫瘤細胞的凋亡，當CXCR4 被阻斷，促腫瘤型巨噬細胞會向抑腫瘤型轉化，從而達到抑制腫瘤進一步發展的作用。CCR7 上調能夠使A549 細胞凋亡被抑制，CCL25-CCR9 通過相互作用激活PI3K/Akt 通路，上調抗凋亡蛋白，下調凋亡蛋白，從而導致腫瘤發展。

3.2 趨化因子及其受體與肺癌的侵襲和轉移

近年來，隨著醫療水平提升和儀器的不斷精細化，肺癌診斷水平和治療效果都取得了很大進步，但是由于肺癌癥狀在早期不明顯，而肺癌細胞又具有高度侵襲性，導致大部分患者確診時疾病已發展到晚期。有研究發現，RNAi 沉默CXCR6 基因表達對A549 細胞的侵襲能力有明顯抑制作用。CXCR6 和CXCR16 在肺腺癌患者血清中表達水平明顯高于在肺鱗癌，而肺腺癌細胞遷移和侵襲能力明顯強于肺鱗癌，提示CXCR6 和CXCR16 在肺癌中的表達對腫瘤遷移和侵襲性的決定性作用。外源性CXCL16能夠增強A549、H292 和95D 細胞的體外侵襲能力，下調CXCL16 及其受體能夠對A549、H292 和95D 細胞活性以及侵襲性產生明顯抑制作用。CCL18 可以通過與其受體Nir1 進行結合和調節RAC1 的活性來調控肺癌細胞的遷移、侵襲。惡性腫瘤的轉移是一個多基因參與的復雜過程，具有高度有序的性質。多種研究證明，中性粒細胞中存在的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶對癌細胞轉移有明顯促進作用，而CXCL1 對細胞外陷和中性粒細胞的浸潤具有重要調節作用。CCL21 及其受體CCR7 相互作用能夠激活腫瘤細胞的上皮組織-間充質轉化（EMT），并且通過與其發生反應而影響肺癌的轉移。此外，多項研究證明CXCL12-CXCR4 軸也參與了肺癌的轉移，其作用機制為：（1）CXCR4 激活ERK 信號通路后，CXCL12 激活Ikka/b 和NF-κB，從而使整合素也被激活，進而使肺癌細胞遷移率增加。（2）CXCR4 能夠提升細胞基質金屬蛋白酶表達水平，進而發揮其對于肺癌細胞遷移的調控作用。

3.3 趨化因子及其受體對肺癌的診斷、預后和治療的意義

分子生物學、細胞形態學和細胞遺傳學、影像學以及血清標志物對肺癌診斷具有重要意義，趨化因子及其受體的表達對肺癌的診斷也存在價值。（1）CXCL4 等趨化因子對肺癌的診斷比CEA、CA125 等血清標志物具有更高價值。對于肺癌患者的預后，CXCR4 的表達與淋巴結轉移、腫瘤分期和生存期存在相關性，由此可以推測，CXCR4 可能成為肺癌預后的一種新標志物。（2）CXCR2的表達與肺癌的無復發生存期和總生存期具有密切聯系。針對肺癌治療，一種新型藥品——CXCR4 拮抗劑AMD3100被應用于肺癌的化療預處理，該藥品可以預防細胞抗藥性。（3）CCR2 拮抗劑被看作肺癌治療的潛在藥物。然而，在這些藥物為肺癌治療發揮作用的同時，它們對人體也會產生一定程度的毒副作用。因此需要對此進行更加深入的探索。

4.總結與展望

趨化因子家族比較龐大，各因子之間關系錯綜復雜，其與肺癌發病和發展之間的關系也不盡相同。但是，從過往研究中可以了解到，趨化因子與受體通過形成復雜的網絡系統，直接或間接參與腫瘤的發生發展過程，其通過募集免疫細胞，形成抑制免疫反應或促進免疫反應的腫瘤微環境，進而影響腫瘤生長和轉移等過程。由于趨化因子種類較為繁雜，目前研究尚未將所有趨化因子與肺癌遺傳易感性之間的關系明確闡釋，趨化因子家族與肺癌遺傳易感性之間的關系還需進一步探討研究，為肺癌的預防、診斷、預后和治療提供新的思路。