骨髓增生異常綜合征發病機制研究的文獻計量學與可視化分析

徐 皓 陶雨晨 胡可心 薛婷婷 王艷璐 梁陳慧 董孝杰 陸嘉惠

上海中醫藥大學附屬市中醫醫院血液內科，上海 200071

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干細胞的一組高度異質性髓系克隆性疾病，以無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病轉化為特征[1-2]。MDS 總體年發病率為（4～5）/10 萬，70 歲以上老人年發病率甚至高達30/10 萬[3]。MDS 發病機制研究取得的突破可促進臨床分型和精準診療的發展[4-5]。文獻計量學是圖書情報學的一個分支學科，用于評價和預測科學技術的現狀與發展趨勢[6]。CiteSpace 是由陳超美博士開發的可視化分析軟件，通過對某一研究領域的文獻進行分析，對該領域的研究概況和發展趨勢進行預測[7-8]，以其直觀可視的特點成為目前最受歡迎的軟件之一[9]。本研究利用文獻計量學方法分析近10 年來國內外MDS 發病機制的研究現狀及發展趨勢，以期為血液病臨床與科研工作者提供更廣泛的視角。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

首先，在PubMed Mesh 主題檢索中確定“骨髓增生異常綜合征”“發病機制”的主題詞和自由詞。本研究數據來源于Web of Science 核心合集，檢索時間限定為2011 年1 月至2020 年12 月采用主題檢索途徑。具體檢索式見表1。

表1 Web of science 核心合集檢索策略

1.2 文獻分析方法

相關文獻被檢索到后，選擇“全記錄與引用的參考文獻”和“純文本”格式導出記錄內容，命名格式為“download_XXX”。將所有文獻數據導入至CiteSpace 5.5.R2 軟件中，參數調節：①時間切片：將時間切片“Time slicing”參數設置為“From 2011 To 2020”；②節點類型：依次將節點類型“Node Type”設置為作者“Author”“Institution”“Country”；③閾值選擇：“selection criteria”中閾值設置為“TopN=50”；④輔助剪裁：設置為“Pruning”“Pathfinder”“Pruning the merged network”。

2 結果

2.1 檢索概述

共獲取941 篇文獻。總體上呈現緩慢上升的趨勢。2011 年的發文量為81 篇（占比8.61%），2020 年發文量為112 篇（占比11.90%），期間2015 年發文量稍有波動。見圖1。

圖1 年度發文情況

2.2 期刊分布情況

941 篇文獻共發表于328 種期刊，發文量排名前10 的期刊分布見表2。

表2 發文量前10 位期刊

2.3 作者分析

發文量前5 位的作者分別是Jaroslaw P.Maciejewski（27 篇）、Guillermo Garcia-Manero（22 篇）、Mikkael A.Sekeres（18 篇）、Amer M.Zeidan（18 篇）、Seishi Ogawa（18 篇），中國血液學專家發文量靠前的有來自上海交通大學附屬第六人民醫院血液科的常春康（17 篇）、李曉等（17 篇）。中心性排名前5 位分別是Jaroslaw P.Meaciejewski、Guillermo Garcia-Manero、Alan F.List、Vu H.Duong、Yasunobu Nagata。作者合作網絡圖譜見圖2。

圖2 作者合作網絡圖譜

2.4 國家與機構分析

發文量前5 位的國家為美國（410 篇）、中國（156 篇）、日本（112 篇）、意大利（81 篇）、德國（78 篇），中心性排名前5 位的國家分別是美國、中國、德國、英格蘭和意大利。國家合作圖譜見圖3。發文量前5 位的機構為美國德克薩斯大學MD 安德森癌癥中心（50 篇）、日本東京大學（37 篇）、美國克利夫蘭醫學中心（36 篇）、美國H.Lee Moffitt 癌癥研究中心（28 篇）、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（26 篇），中心性排名前5 位的機構分別是美國克利夫蘭醫學中心、日本東京大學、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心、美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心和意大利博洛尼亞大學。機構合作圖譜見圖4。

圖3 國家合作網絡圖譜

圖4 機構合作網絡圖譜

2.5 關鍵詞分析

2.5.1 關鍵詞共現 去掉“Myelodysplastic syndrome”“MDS”“pathogenesis”“mechanism”等無法代表MDS發病機制研究方向的詞匯，見圖5。頻數較高的關鍵詞包括急性髓系白血病、造血干細胞、體細胞突變、基因表達等。

圖5 關鍵詞共現網絡圖譜

2.5.2 關鍵詞聚類 在共現網絡圖譜基礎上，對關鍵詞進行聚類。共得到13 個聚類關鍵詞，見圖6，#1 和#9聚類分別為甲基化和去甲基化藥物，#5 聚類是RNA剪接，#6 聚類和#12 聚類分別為tet2 和gata2，都是MDS 中常見的突變基因，#10 聚類為間充質干細胞，是組成骨髓微環境的主要細胞之一，骨髓微環境的改變是MDS 發病的重要因素。#2 和#13 聚類分別為炎癥和調節性T 細胞。

圖6 關鍵詞聚類圖

2.5.3 關鍵詞突現 共獲取14 個突現關鍵詞見圖7，加粗區域表示突現持續時間，可以看出近3 年來持續時間較長的關鍵詞包括克隆造血、T 細胞和間充質干細胞，與關鍵詞共現結果相吻合。

圖7 關鍵詞突現圖

2.6 文獻被引分析

利用CiteSpace 軟件對納入的941 篇文獻的被引頻次進行分析，其中被引頻次排名前10 位的文獻見表3。

表3 被引頻次排名前10 的文獻

3 討論

3.1 研究領域發展概況

通過對近10 年文獻可視化分析可知，MDS 發病機制研究領域獲得了長足的發展，發文量總體呈緩慢上升趨勢，美國的發文量及中心性排名均為第一，美國德克薩斯大學MD 安德森癌癥中心和克利夫蘭醫學中心兩所機構在該研究領域處于國際領先地位。中國發文量僅次于美國，但可能限制于地域或語言等因素，在發文量和國際交流與合作方面的上升空間還較大。

3.2 主要研究方向分析

文章結合關鍵詞分析和高被引論文，嘗試將MDS 發病機制的主要研究方向分為三類：①克隆性造血（clonal hematopoiesis，CH）；②體細胞基因突變；③骨髓微環境與免疫異常。以上3 種發病機制在MDS 中并非孤立存在，而是相互交融，相互促進，共同導致MDS 的疾病進展。CH 作為驅動突變是MDS臨床表型的惡性克隆起源，帶有分子遺傳學突變特征的造血干細胞作為起始突變，通過多種因素演變為MDS 的惡性克隆[10]。早期Papaemmanuil 等[11]和Yoshida等[12]的研究都證實了MDS 患者普遍存在多個基因突變。目前研究結果顯示，MDS 的基因突變檢出率為85%～95%，約有60 個受累基因，包括DNA 甲基化、DNA 修復、RNA 剪切、染色質重塑、黏合素、轉錄因子和RAS 信號通路等幾大類基因，受累頻率較高（10%以上）的基因包括TET2、SF3B1、DNMT3A、ASXL1、SRSF2 和RUNX1，較高危MDS 患者的基因突變數量明顯高于低危組[13]。骨髓微環境又被稱為造血干細胞的“土壤”[14]，研究顯示，間充質干細胞作為骨髓微環境的重要組成成分，可通過抑制樹突狀細胞成熟發揮免疫抑制功能[15]，并產生炎性骨髓微環境促進MDS 的發展[16]。關于MDS 免疫異常方面的研究目前主要集中在自身免疫反應異常和自身炎癥反應兩方面[17-18]。

3.3 研究發展趨勢分析

MDS 發病分子基礎的不斷揭示，不僅對MDS 的診斷和預后評估進行了更為精準的校正，而且為治療提供了新的靶點。近年來的一些分子靶向藥物包括TP53靶向藥物APR-246[19]、BCL-2蛋白抑制劑venetoclax[20]、RAS信號通路靶向藥物rigosertib[21]、IDH1/2靶向治療藥物olutasidenib[22]、CD47單克隆抗體magrolimab[23]、抗TIM3 單克隆抗體Sabatolimab[24]、TGF-β 蛋白抑制劑luspatercept[25]等的臨床試驗陸續開展，并初獲成效。文章推測圍繞MDS 發病分子基礎探索治療靶點以及研發新的靶向藥物是未來的研究發展趨勢。