沉默信息調節因子1 在術后認知功能障礙中保護作用的研究進展

秦曉宇 王春愛

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省中醫院麻醉科，甘肅蘭州 730050

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手術后一種常見的并發癥，指的是與手術相關的認知能力下降，其特征是包括學習、記憶、語言能力、感知、注意力、執行功能和抽象思維等認知功能的損害，可持續數天、數月甚至數年[1]。沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是sirtuins 家族中大家關注最多的一個。最初研究發現SIRT1 主要功能是在應激條件下抑制細胞的凋亡及衰老，提高細胞存活率。近幾年，SIRT1 在老年認知領域研究越來越多。作為調控壽命的重要基因，它能夠在麻醉手術后認知功能障礙中起到一定的保護作用，可能會成為治療POCD 的新靶點。本文檢索了近年來SIRT1 與POCD 相關的研究，并對其進行整理。以系統綜述SIRT1 在麻醉手術后的認知保護作用及其相關機制，為以后的科學研究提供一定的幫助。

1 SIRT1 概述

SIRT1 基因位于10 號染色體長臂21 區第3 亞帶，且具備多重功能，其在細胞中位置的多樣化促使細胞能夠感知細胞核、細胞質和線粒體中能量水平的變化。其在人體各個器官中均有分布，SIRT1 通過使許多組織（包括肝臟、肌肉、脂肪組織、心臟和內皮）中的靶蛋白脫乙酰化，在代謝健康中發揮關鍵作用[2]。在中樞神經系統中主要表達于海馬、皮層、小腦及下丘腦等神經元中，發揮重要的全身作用。增強哺乳動物中SIRT1 的活性后，可以在代謝紊亂、神經變性和炎癥中起到一定的保護作用，使其成為非常具有吸引力的治療靶點。

2 SIRT1 在POCD 中介導的保護作用機制

2.1 神經炎癥反應

麻醉手術后，信號從損傷部位發出，促炎細胞因子大量釋放到外周循環中。被傳遞到腦實質的細胞因子可能會損傷負責學習和記憶功能的海馬神經元。激活的中樞神經系統小膠質細胞、骨髓來源的巨噬細胞、T 細胞和肥大細胞促使分泌更多的細胞因子，進一步加劇了麻醉手術后的神經炎癥。阻斷這些免疫細胞和相關細胞因子之間的炎癥網絡可以減輕實驗動物的POCD[3]。

在麻醉手術后神經炎癥導致的POCD 中小膠質細胞尤為重要。它是腦損傷和衰老的傳感器，能夠檢測由內源性損傷到外源性損傷引起的腦微環境的變化[4]。麻醉和手術激活了海馬小膠質細胞神經毒性表型M1、M2b 的表達，減少了神經保護表型M2a 的表達。同時，SIRT1 激動劑白藜蘆醇可以扭轉這種變化[5]。此外，它還可以降低海馬小膠質細胞對脂多糖的免疫反應性。白藜蘆醇誘導的神經保護作用同時被特定的SIRT1 抑制劑所抑制[6]。白藜蘆醇可通過SIRT1 信號通路對POCD 產生潛在預防作用[5-6]。另外，手術誘導的POCD 老年大鼠小膠質細胞中TLR4 表達水平顯著增加，髓樣分化因子88 水平上調，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-1β 增加，這表明小膠質細胞中TLR4 的激活可能調節POCD 的發生[7]。一項心臟手術誘導的POCD模型實驗表明，SIRT1 可通過TLR4/NF-κB 途徑介導POCD 的改善[8]。

核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）屬于Rel 轉錄因子蛋白家族，是一種早期重要的核轉錄因子。NF-κB 是SIRT1 的下游作用靶點之一，當細胞受到刺激時，NF-κB 信號通路可在第一時間對外界刺激作出反應，NF-κB 可從細胞質進入細胞核啟動相關炎癥基因的轉錄過程[9]。在早期免疫反應和炎癥反應中，NF-κB 可調控各階段相關分子，促進了炎癥因子大量釋放，包括TNF-α、IL-6 等。術前大鼠腹腔內注射右美托咪定后，可增加海馬神經元內SIRT1 的含量，從而抑制NF-κB 表達水平，減輕認知障礙[10]。另一項關于睡眠碎片化對于POCD 影響的研究表明，睡眠碎片化可通過抑制SIRT1，激活NF-κB、Bax、Caspase-3引起海馬神經元炎癥反應，從而導致POCD[11]。

DNA 甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）是DNA 甲基化四種轉移酶中的一種，參與CG 序列甲基化的維持，影響DNA 上與促炎因子（IL-6、TNF-α 和IL-1β）相關DNA 片段啟動子的甲基化狀態，從而影響這些促炎因子的表達[12]。SIRT1 介導的神經毒性表型的小膠質細胞和神經炎癥的激活，部分是通過調節老年POCD 模型海馬中ac-NF-κB 和DNMT1 的表達來實現的，這些變化導致了認知功能的損害[13]。增強SIRT1 的活化，減輕神經炎癥反應，可以有效預防POCD 的發生。

星狀神經節阻滯（stellate ganglion block，SGB）是臨床上常見的交感神經阻滯方式，可擴張顱內血管，增加腦血供，改善氧代謝，對腦缺血缺氧疾病患者具有顯著的治療效果[14]。SGB 可降低機體的應激水平，減少炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應。研究證實，SIRT1 信號通路參與了SGB 減輕老齡大鼠POCD 的過程[15]。星狀神經節阻滯后海馬神經元SIRT1 的表達增強，進而抑制了NF-κB 的活性，下調了炎癥因子的表達，降低了POCD 的發生。

2.2 氧化應激和線粒體能量代謝

氧化應激（oxidative stress，OS）由體內自由基和抗氧化防御機制失衡引起，趨于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物[16]。氧化應激是體內自由基產生的負調節反應，是導致細胞衰老、炎癥和慢性疾病的主要因素之一。海馬神經元的氧化應激損傷與認知障礙發生密切相關。

POCD 發生時細胞內的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性下降，此時機體清除氧自由基能力有所下降。同時海馬區細胞內的丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）含量增加[17]，細胞發生脂質過氧化的程度也在增加。研究證實，POCD 模型大鼠SIRT1、SOD 表達下降，MDA 表達上調。且銀杏葉注射液、右美托咪定可通過SIRT1 信號通路改變SOD、MDA 的表達[10,18]。Nrf2 是幾種細胞保護因子的主要調節因子，包括抗氧化酶和抗炎因子。研究表明，高壓氧預處理可增加SIRT1 表達，進而激活Nrf2/HO-1 通路，從而改善了異氟醚誘導的認知缺陷[19]。

此外，SIRT 1 還可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（peroxlsome proliferatoractivated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α），一種高度保守的核轉錄輔激活因子，可促進線粒體的生物合成。眾所周知，線粒體是活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成的主要部位，PGC-1α 通過提高線粒體的能量代謝并上調體內谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等幾種抗氧化酶的表達，使ROS清除系統的作用增強[20]。研究證實，由高脂肪飲食引起的異氟醚誘導的POCD 加重可能是通過抑制老年小鼠海馬中SIRT1/PGC-1α/FNDC5/BDNF 通路的表達來介導的。且SIRT1 激活劑白藜蘆醇可通過該通路減輕海馬依賴性記憶喪失[21]。

2.3 內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）

ERS 是細胞在應激下的初始反應，是激活未折疊蛋白反應的主要細胞反應。長時間的ERS 可以進一步誘導炎癥和細胞凋亡[22]。ERS 在動物模型手術引起的認知損害中起著重要作用[23-24]。SIRT1 激活劑白藜蘆醇顯著降低了術后ERS 途徑UPR 相關蛋白和包括NF-κB 在內的海馬炎癥介質的表達，且伴隨著更高的SIRT1 蛋白表達水平[25]。ERS 增加了術后神經元的凋亡，而熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）等伴侶分子有助于減少未折疊的蛋白質反應，從而促進蛋白質的穩態。哺乳動物SIRT1 介導熱休克因子1（heat shock factor-1，HSF1）的去乙酰化作用，上調HSF1 與HSP70 啟動子結合，從而減少UPRs 并促進ERS 的恢復。在許多神經退行性病變模型中，熱量限制（caloric restriction，CR）可以提高認知能力。研究證實，CR 通過HSF1/HSP 途徑以SIRT1 介導的方式增加HSP70 的表達，抑制了海馬區域內質網應激，減輕術后記憶障礙[26]。

2.4 神經元細胞凋亡

麻醉手術后海馬區神經細胞凋亡壞死誘導了POCD 的發生。而細胞凋亡受各種基因和信號的調控。SIRT1 通過脫乙酰化作用或者調控相關信號蛋白減少了海馬區域的細胞凋亡，發揮了一定的腦保護作用。在SIRT1 去乙酰化的靶基因或蛋白當中，p53 與抑制細胞凋亡和促進細胞生長密切相關。在吸入麻醉誘導的POCD 大鼠模型中發現，內源性SIRT1 的過表達及其對p53 的去乙酰化作用，抑制了p53 介導的細胞凋亡，從而對抗了吸入麻醉所導致的神經毒性[27]。另一項研究證明了上調C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白3 可通過介導AMPK/SIRT1 和PI3K/AKT 信號通路抑制老齡大鼠神經細胞凋亡以及IL-1β、TNF-α 和IL-6促炎細胞因子的表達，從而減輕老年大鼠因七氟醚暴露而引發的神經功能缺損和認知功能障礙[28]。

2.5 自噬

自噬是蛋白質降解、回收蛋白質和消除老化或受損細胞器的主要細胞內途徑。在各種不利條件下，自噬在神經系統的修復和損傷中起著重要作用，增強自噬可以改善認知損傷[29]。AMP 活化蛋白激酶是細胞內一種普遍存在的能量感應酶。POCD 大鼠海馬AMPKα1過表達后，SIRT1 和自噬相關蛋白均發生改變，而且SIRT1 抑制劑處理后，SIRT1 和自噬相關蛋白呈相關性改變，說明AMPK-SIRT1 信號通路可能影響自噬，進而影響AMPKα1 介導的POCD 改善[30]。

2.6 調節神經細胞相關因子或蛋白

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和膠質細胞源性神經營養因子（glial cellline-derived neurotrophic factor，GDNF）是兩種分泌的神經營養因子，在神經元細胞的生長、分化、髓鞘形成和存活中顯示出重要作用，與海馬突觸可塑性、學習、記憶等密切相關[31]。BDNF 和各種多不飽和脂肪酸之間存在密切的相互作用，它們共同發揮細胞保護、抗炎等的作用。SIRT1 通過調控BDNF 和GDNF 的mRNA 表達水平，改善了異氟醚誘導的認知功能障礙[32]。發揮了保護腦神經、減少腦損傷、促進神經再生的作用。

微管細胞骨架是神經元的關鍵結構成分。微管由微管蛋白及微管相關蛋白組成，tau 蛋白是含量最高的微管相關蛋白。tau 蛋白磷酸化成為p-tau 蛋白，ptau 蛋白會降低tau 結合微管的能力，破壞神經元軸突轉運，突觸功能受損，最終導致神經退行性疾病發生[33]。在麻醉手術前給予SIRT1 激動劑可以有效降低p-tau 蛋白表達，緩解老齡大鼠由麻醉手術引起的認知損傷[34]。假如tau 蛋白的乙酰化水平異常升高，使過度磷酸化的tau 蛋白清除受阻，異常積聚轉化成細胞內神經原纖維纏結，最終可影響認知功能。通過基因干擾抑制SIRT1 表達后，tau 蛋白乙酰化水平增加、異常p-tau 蛋白水平升高。在一項對tau 蛋白磷酸化的研究中發現，SIRT1 可以抑制tau 蛋白在ser404、thr231 位點的磷酸化，使蛋白表達水平下降[35]。由此，SIRT1 可能通過調節tau 蛋白表達改善了認知障礙。

3 小結

近些年，隨著我國經濟水平的提高，也伴隨著人口老齡化的加重。老年人手術后的快速康復成為了醫療領域關注的重點。65 歲以上老年手術患者POCD發生率為9%～46%，且隨年齡增長逐漸增高[36]，10%的患者在3 個月后仍然存在POCD。POCD 對老年患者生活質量和術后康復造成了嚴重的影響，增加了術后發病率和病死率，同時增加了患者的住院時間與經濟支出[37]。然而POCD 的發生機制尚不清楚。SIRT1 在POCD 的發生機制中具有重要的作用，它可以通過激活多種信號通路，調控多種相關蛋白和因子減輕麻醉手術后的海馬神經元損傷。臨床研究亦證明，術后SIRT1 表達與患者簡易精神狀態檢查量表評分呈正相關，可以作為檢測POCD 的一項指標[38]。SIRT1 在POCD 中的保護作用機制仍需要深入研究，需要更多關于SIRT1 具體的細胞靶點機制方面的探究，為臨床防治POCD 提供有效措施。