檳榔活性成分及藥理毒理作用研究進(jìn)展

周明璽，郭亦晨，李 珂，田 星,2，李宗軍*

(1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院食品科學(xué)與生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410128；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

檳榔是一種廣泛分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)的棕櫚科植物檳榔的成熟種子，主要種植在我國(guó)的海南、臺(tái)灣及云南三省，其味苦、辛，性溫，歸脾、胃、大腸經(jīng)。我國(guó)一些少數(shù)民族人民為祛瘟疫而嚼食檳榔或檳榔子，因其具有一定成癮性，由此形成了區(qū)域性嚼食習(xí)俗，從而引申出巨大的檳榔消費(fèi)市場(chǎng)和檳榔加工產(chǎn)業(yè)。檳榔在驅(qū)蟲、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、抗抑郁、心血管系統(tǒng)、消炎及抗病毒等方面均有一定的藥理作用[1]，但過量嚼食檳榔會(huì)影響身體健康，可能導(dǎo)致生殖毒性、細(xì)胞毒性、口腔黏膜下纖維化，甚至誘發(fā)癌變，導(dǎo)致口腔癌[2-5]。本文收集了近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于檳榔活性成分及藥理毒理研究的相關(guān)報(bào)道進(jìn)行綜述，以期為政府、相關(guān)產(chǎn)業(yè)及科研院所研究者們探究檳榔產(chǎn)業(yè)未來走向提供參考。

1 化學(xué)成分

檳榔含有大量的天然活性成分，尤其是以檳榔堿為代表的的生物堿含量較高，且檳榔堿也是體現(xiàn)檳榔生物活性的重要化合物。檳榔還含有檳榔次堿、去甲基檳榔次堿、去甲基檳榔堿、檳榔副堿、高檳榔堿等生物堿[6-7]。由于生物堿的存在，使其既具備諸多的明確療效，如驅(qū)蟲作用、抗血栓和抗動(dòng)脈粥樣硬化等[8-9]，又表現(xiàn)出了一些毒性作用，如免疫毒性、細(xì)胞毒性和基因毒性等[10-12]。同時(shí)，由于檳榔含有多酚類物質(zhì)，使其通過脂肪代謝、脂肪細(xì)胞演化、腸道微生物等多個(gè)生理層面影響機(jī)體的脂肪變化，從而起到一定的降脂作用[13]。此外，檳榔還含有脂肪酸、鞣質(zhì)，以及檳榔紅色素等成分[14]，詳見表1。

表1 檳榔化學(xué)成分

2 藥理作用

2.1 驅(qū)蟲 檳榔生物堿是檳榔發(fā)揮驅(qū)蟲作用的有效成分。人絳蟲病是一類常見的人獸共患疾病，已被認(rèn)為是全世界范圍內(nèi)一個(gè)重要衛(wèi)生問題[15]。研究表明，檳榔提取物和南瓜子可以用于治療人絳蟲病，兩者治愈率分別為63.6%、75%，且將兩者混合后能充分發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到更好的治療效果，混合治療的平均排蟲時(shí)間僅為2 h，治愈率可達(dá)88.9%[16]，大量臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明了類似結(jié)果，即運(yùn)用檳榔南瓜子合劑來治療豬帶絳蟲和牛帶絳蟲是安全可靠的，并通過在超微結(jié)構(gòu)下觀察進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，檳榔對(duì)驅(qū)豬帶絳蟲的作用機(jī)制主要是麻痹作用，且對(duì)神經(jīng)無損傷[17]。

檳榔還可以驅(qū)除血吸蟲和釘螺。早在1966年，Barker等[18]對(duì)檳榔堿的研究就已經(jīng)表明曼氏血吸蟲的體肌與吸盤分別在檳榔堿濃度為5×10-6、2×10-7mol/L時(shí)能完全被麻痹，這可能是由于檳榔堿是一類M受體激動(dòng)劑，能興奮膽堿M受體(毒蕈堿受體)，具有麻痹血吸蟲并使之產(chǎn)生肝移的作用。檳榔堿也可以通過降低釘螺頭足中膽堿酯酶及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或內(nèi)臟中膽堿酯酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、蘋果酸脫氫酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶活性來發(fā)揮驅(qū)蟲作用，且檳榔乙醇提取物的滅螺和抑制釘螺上爬的作用最佳[19]。檳榔還可以驅(qū)除蛔蟲、鉤蟲、肝片吸蟲、離體小瓜蟲等不同種類的寄生蟲[20-21]。

2.2 消化系統(tǒng) 檳榔堿可以起到調(diào)節(jié)胃腸道系統(tǒng)的作用。Xie等[22]的兔離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)不同濃度檳榔堿作用于離體肌條的3 min內(nèi)，便可觀察到收縮反應(yīng)，且該現(xiàn)象可被阿托品阻斷，故推斷檳榔堿通過作用于M3受體來促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，這與很多研究結(jié)果相類似。檳榔還能改善胃腸道功能，有研究表明，生藥量為0.25、1 g/mL檳榔提取液可以增加大鼠的胃排空能力[23]。也有報(bào)道稱，檳榔能夠降低胃動(dòng)力低下模型大鼠的胃殘留率，縮短胃半排空時(shí)間，這與小腸推進(jìn)率的提高、胃平滑肌收縮幅度的提高和胃腸激素分泌的提高有關(guān)[24]。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng) 檳榔堿可以刺激副交感神經(jīng)，其作用機(jī)制與乙酰膽堿類似，同時(shí)其也具有中樞抑制作用。通過腹腔注射檳榔堿可觀察到其可對(duì)抗樟柳堿及東莨菪堿引起的動(dòng)物行為興奮并對(duì)腦電脫節(jié)現(xiàn)象有拮抗作用。孫艷萍等[25]通過小鼠翻正反射消失(LORR)模型，證實(shí)了檳榔堿和酒精一樣可以抑制小鼠的自主活動(dòng)，且檳榔堿對(duì)酒精誘導(dǎo)后的小鼠低活動(dòng)性無影響，但在0.25、0.5、1.0 mg/kg的劑量下，檳榔堿可以縮短小鼠翻正反射消失的持續(xù)時(shí)間，提示檳榔堿可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)來起到一定的醒酒作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)已被認(rèn)為是下丘腦分泌的重要應(yīng)激激素之一，參與機(jī)體的多項(xiàng)生理或病理調(diào)控。腸易激綜合征和結(jié)腸炎等消化道疾病，與CRH過量分泌密切相關(guān)，情緒的波動(dòng)也可以顯著影響CRH的分泌，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)腸道蠕動(dòng)、腸液分泌、排便和通透性增加，甚至增加腸道黏膜感染概率、腹瀉和腸道疾病[26]。檳榔堿則可以激活下丘腦分泌CRH，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)來引起腸道變化。

2.4 抗抑郁 近年來，抑郁癥已逐漸成為一種流行的神經(jīng)精神疾病，對(duì)全球健康的負(fù)面影響極大，在全球疾病負(fù)擔(dān)中排名第三，預(yù)計(jì)到2030年將居首位[27]。有報(bào)道稱，美國(guó)女性患抑郁癥的概率是男性的兩倍，尤其是在育齡期達(dá)到極值，每年大約有50萬新生兒的母親患有重度抑郁癥(MDD)，且其中75%的母親未受到治療[28-29]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與腦血管損傷、機(jī)體炎癥損傷、神經(jīng)遞質(zhì)改變和腦白質(zhì)病變均有關(guān)。抑郁癥患者的白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(IFN-γ)等炎癥因子顯著高于正常人，當(dāng)該類炎癥因子由于外界因素影響而上升時(shí)，可以通過誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)活性上升，從而引起焦慮，也可以通過激活代謝酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)從而導(dǎo)致IDO介導(dǎo)生成的神經(jīng)毒性物質(zhì)3-羥犬尿氨酸(3-OH-KYN)和喹啉酸上升引起精神紊亂；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)是一類活性蛋白，對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有營(yíng)養(yǎng)作用，其活性與機(jī)體神經(jīng)元萎縮或丟失程度呈負(fù)相關(guān)，而抑郁癥患者的海馬、前額葉與杏仁核等腦邊緣區(qū)的神經(jīng)元病變會(huì)降低神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，加重海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子堆積和自由基的生成從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性作用，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂也可導(dǎo)致抑郁癥，且抑郁癥的單胺假說認(rèn)為，大腦中單胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺)水平的降低是抑郁癥的潛在原因[30]。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)于抑郁癥已有一定的研究基礎(chǔ)，但是由于抑郁癥的頑固性和復(fù)發(fā)性，開發(fā)更有效的抗抑郁資源依然是全球的一項(xiàng)重大課題。Abbas等[27]通過對(duì)大鼠的行為指標(biāo)(急性和亞慢性強(qiáng)迫游泳試驗(yàn))和生化指標(biāo)(單胺類及其代謝物水平高效液相色譜試驗(yàn))來研究檳榔乙醇提取物及其各組分的潛在抗抑郁活性，結(jié)果表明，檳榔果乙醇提取物在急性和亞慢性強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中均表現(xiàn)出抗抑郁活性，且IC50分別為50、20 mg/kg。在大鼠海馬區(qū)，與對(duì)照組比較，檳榔乙醇提取物(50 mg/kg)和水提物(20 mg/kg)能提高5-羥色胺(上升約35%)和去甲腎上腺素(上升約30%)，且通過化學(xué)分析，表明了檳榔中的檳榔皂苷是其抗抑郁作用的主要活性成分，通過升高5-羥色胺和去甲腎上腺素來起到抗抑郁的作用，這也與Alfaifi等[31]的研究結(jié)果類似。

2.5 心血管系統(tǒng) 營(yíng)養(yǎng)過剩可顯著提高營(yíng)養(yǎng)相關(guān)疾病(尤其是心血管疾病)的發(fā)病率。通過飲食或藥物治療血漿甘油三酯已被證明可以降低冠狀動(dòng)脈疾病的死亡率以及高脂血癥患者的總發(fā)病率[32]。已有報(bào)道稱，在大鼠日常飲食中添加檳榔提取物可以降低其血清中甘油三酯、總膽固醇水平及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)，提高高密度脂蛋白含量，說明檳榔可以通過調(diào)節(jié)血脂水平來降低高血脂癥和心血管疾病的負(fù)面影響[33]。檳榔提取物可以抑制機(jī)體對(duì)膽固醇的吸收，Byun等[34]研究發(fā)現(xiàn)喂食了10%甘油三酯和檳榔果提取物的大鼠血脂濃度、小腸胰腺膽固醇酯酶和腸道膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活性低于無檳榔果提取物的對(duì)照組，且隨著檳榔果提取物的補(bǔ)充，甘油三酯的吸收也下降，表明抑制胰腺膽固醇酯酶可能使得胰脂肪酶活性也受到抑制，從而使得血漿甘油三酯水平降低。

2.6 抗病毒、抗炎 檳榔具有抗炎能力。與卡拉膠誘導(dǎo)的足部水腫大鼠模型比較，檳榔醇提物可降低足腫脹(24 h后抑制率為86.79%)。檳榔的抗炎作用與阿司匹林類似，可能說明檳榔提取物通過環(huán)氧合酶(COX)抑制途徑或更多的抗炎機(jī)制來起到抗炎作用[35]。

檳榔的抗病毒作用與其含有豐富的多酚類物質(zhì)、生物堿和鞣質(zhì)有關(guān)，可應(yīng)用于清熱解毒復(fù)方配伍。且早在1960年，劉國(guó)聲等[36]就通過單味藥實(shí)驗(yàn)篩選出了32味有效的可直接抑制甲型流感病毒的中藥，其中檳榔在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出了良好的抗病毒作用。自2019年底以來，我國(guó)湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)了多例新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎患者，該病毒屬于β屬新型冠狀病毒，是一類正股RNA病毒。由于該病毒的傳染性強(qiáng)，潛伏期可以高達(dá)半月或以上，引起了國(guó)內(nèi)外各界人士的高度關(guān)注。槲皮素作為荊銀顆粒治療病毒性感冒的最重要成分(Dgree值為38，位居第一位)，可以通過多個(gè)靶蛋白(包括RELA、JUN、IL-6、MAPK1、MAPK3等)和NF-κB通路起到良好的抗病毒和消炎作用[37]，而檳榔中也含有大量的槲皮素，且在我國(guó)《新型冠狀病毒感染的肺炎診斷方案(試行第四版)》的臨床治療期的初期和中期推薦處方中也均應(yīng)用了檳榔[38]，可為進(jìn)一步研究其抗病毒作用和研制安全、有效的抗2019-nCoV藥物或疫苗提供新思路。

3 毒理作用

3.1 不良反應(yīng) 很少有報(bào)道稱常量配伍使用檳榔飲片(3～10 g)會(huì)表現(xiàn)出不良反應(yīng)或毒性作用，不良反應(yīng)及毒性作用幾乎都發(fā)生在過量服用或者長(zhǎng)時(shí)間大量嚼食檳榔的人群中，表現(xiàn)出腹痛、惡心嘔吐、昏睡等癥狀。大量嚼食檳榔易產(chǎn)生成癮性，這也符合美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-IV)中物質(zhì)依賴的診斷標(biāo)準(zhǔn)。作為嗜好品的檳榔，其全球消費(fèi)僅次于煙草、酒精和咖啡，和其他成癮物質(zhì)類似，大量嚼食檳榔可出現(xiàn)渴求、耐受和戒斷等癥狀。針對(duì)檳榔的成癮性，Lee等[39]編制了檳榔依賴量表，已可對(duì)檳榔成癮者的依賴程度作出量化評(píng)定。

3.2 口腔黏膜下纖維化 口腔黏膜下纖維化是導(dǎo)致口腔癌病變的主因[40-41]，由口腔黏膜固有層和下層發(fā)生纖維彈性改變而引起，可延伸至咽部和食管上部，并伴有近上皮性炎癥及上皮萎縮和受影響?zhàn)つさ臐u進(jìn)性僵硬。該病的表征是出現(xiàn)可觸及的纖維帶和包括網(wǎng)紋在內(nèi)的上皮細(xì)胞逐漸萎縮，早期表現(xiàn)為固有層炎癥反應(yīng)，未見明顯纖維化，隨著疾病的進(jìn)展，炎癥細(xì)胞減少，上皮下區(qū)出現(xiàn)明顯透明化和纖維化，在后期，這個(gè)纖維化區(qū)域從上皮下層向肌肉層發(fā)展，從而導(dǎo)致患者難以開口。口腔黏膜下纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但它被認(rèn)為是一種多因素疾病，包括長(zhǎng)期的物理咀嚼過程、攝入辣椒、遺傳因素、免疫過程、營(yíng)養(yǎng)缺乏等[42-43]。在臨床上可以觀察到，長(zhǎng)時(shí)間大量咀嚼檳榔果會(huì)對(duì)口腔黏膜造成不同程度的損傷，這是由于檳榔含有大量纖維，硬度較高，在咀嚼過程中，與口腔黏膜發(fā)生高強(qiáng)度的摩擦，若長(zhǎng)時(shí)間大量咀嚼檳榔，在物理過程中就可損傷口腔黏膜，從而引起原發(fā)性炎癥反應(yīng)(黏膜炎)，這可能是口腔黏膜下纖維化早期的觸發(fā)機(jī)制。高劑量檳榔果提取物可能增加活性氧(ROS)水平，并通過多種調(diào)控因子和信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞炎癥和腫瘤進(jìn)展[44-45]，這是由于檳榔果可以增強(qiáng)NADPH氧化酶NOX-1、NOX-4以及細(xì)胞色素P450等線粒體代謝酶活性，降低超氧化物歧化酶活性來抑制抗氧化系統(tǒng)從而促使ROS生成。而ROS作為信號(hào)分子，又可以激活相關(guān)信號(hào)通路引起炎癥并誘發(fā)口腔黏膜下纖維化。在淋巴細(xì)胞中，檳榔果提取物可上調(diào)多種細(xì)胞因子(NF-kB、COX-2、PGE2、TGM2和IL-1等)引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。在成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中，檳榔果提取物或檳榔堿又能通過促使ROS生成來調(diào)節(jié)IL-6、TGF-b、EGFR、ERK、Ras等因子，進(jìn)一步激活腫瘤促進(jìn)介質(zhì)和致癌信號(hào)通路，且升高細(xì)胞ROS水平，也可直接導(dǎo)致細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)損傷。檳榔堿和檳榔果仁可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(TG2)在成纖維細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)提高口腔黏膜下纖維化衍生的成纖維細(xì)胞中的賴氨酸氧化酶(LOX)活性，從而引起細(xì)胞膠原代謝紊亂[46]，是細(xì)胞纖維化的重要標(biāo)志。缺鐵性貧血或缺乏維生素B12的人群更容易發(fā)生口腔黏膜下纖維化，且在該人群口腔樣本中觀察到鋅和鐵等人體必須微量元素大量流失，但唾液中的銅含量卻顯著增加，這是由于檳榔中含有較高可溶性銅，可使得唾液銅大幅上升，而唾液銅在頰粘膜的吸收也是引起口腔黏膜下纖維化的一大原因，銅還是LOX活性必需的輔助因子，據(jù)觀察，檳榔果含銅量高，咀嚼檳榔5～30 min后，唾液中可溶性銅和口腔黏膜下纖維化組織中的銅含量均升高，這可進(jìn)一步通過增強(qiáng)LOX活性來促使口腔黏膜下纖維化的形成[47]。整合素αvβ6也能夠促進(jìn)組織纖維化和癌變，Moutasim等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期檳榔堿的干預(yù)下，αvβ6在口腔黏膜下纖維化中的表達(dá)顯著上升，且檳榔堿上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞αvβ6的表達(dá)是通過毒蕈堿乙酰膽堿受體實(shí)現(xiàn)的，這可進(jìn)一步誘導(dǎo)口腔黏膜下纖維化的形成并大幅增加癌變的概率。

在基因?qū)用嫔?，原癌基因c-fos可以有效調(diào)控角化細(xì)胞增殖分化、炎癥介質(zhì)釋放以及細(xì)胞凋亡等過程，該基因的表達(dá)紊亂極可能影響細(xì)胞分裂周期、細(xì)胞存活率和誘導(dǎo)細(xì)胞癌變[49]。Chang等[50]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過檳榔提取物(100、800 g/mL)和檳榔堿(0.1、0.8 mmol/L)干預(yù)后，人口腔表皮癌細(xì)胞KB和牙齦角質(zhì)細(xì)胞c-fos基因表達(dá)均上升，且該影響程度甚至與DNA損傷劑和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的作用效果相當(dāng)。長(zhǎng)時(shí)間在高劑量檳榔果干預(yù)下還可以增加牙齦成纖維細(xì)胞中的促腫瘤細(xì)胞因子分泌，從而引發(fā)口腔角化細(xì)胞的DNA損傷[51]。結(jié)果表明，在高劑量下的檳榔堿和一些檳榔化學(xué)成分具有一定的DNA損傷性。

3.3 生殖毒性 在人體內(nèi)，懷孕期間大量嚼食檳榔與新生兒較低的出生體重和早產(chǎn)有關(guān)，這是由于檳榔能夠通過抑制小鼠成肌細(xì)胞C2C12分化過程中的肌球蛋白的生成、肌細(xì)胞生長(zhǎng)素的分泌、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的激活及聚集蛋白中乙酰膽堿在肌管中的聚集來影響新生兒的體重和身長(zhǎng)[52-53]。將未咀嚼過檳榔的正常男性精液在體外與3組不同濃度(50、100、200 mg/L)檳榔堿溶液共同培育，發(fā)現(xiàn)檳榔堿能夠減少精子的運(yùn)動(dòng)能力，且檳榔堿還可以誘導(dǎo)精子細(xì)胞COX-2表達(dá)并呈劑量依賴性，從而引起炎癥反應(yīng)，其主要作用部位在負(fù)責(zé)鞭毛運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)上，使得精子活力下降[54]。Liu等[55]給予小鼠6.11 mg/kg檳榔堿，結(jié)果表明該劑量下的檳榔堿可以減少早期妊娠小鼠的胚胎植入數(shù)量并抑制胚泡的滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)擴(kuò)張。

3.4 其他毒性 有研究報(bào)道稱，0.5 mmol/L檳榔堿可明顯抑制正常肝細(xì)胞Clone-9的生長(zhǎng)，1 mmol/L檳榔堿可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死以及造成DNA損傷，且檳榔堿誘導(dǎo)的生長(zhǎng)停滯依賴于降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)水平和p53基因表達(dá)。相反，檳榔堿在0.1～0.5 mmol/L的范圍內(nèi)可以提高Clone-9細(xì)胞中TGF-β1基因的轉(zhuǎn)錄、mRNA表達(dá)和生物活性[56]。在長(zhǎng)期大劑量暴露于檳榔果或檳榔堿環(huán)境下還可能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和抑制抑癌因子。細(xì)胞自噬在致癌過程中扮演雙重角色，但在大多數(shù)情況下，它會(huì)促進(jìn)癌變。檳榔果成分可能通過蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入口腔黏膜下纖維化組織細(xì)胞或癌細(xì)胞，也可以通過自噬LC3-Ⅱ蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，自噬相關(guān)蛋白Beclin-、Atg5蛋白的積累和自噬小體的形成啟動(dòng)或上調(diào)自噬程序以確保其在微環(huán)境應(yīng)激下得以生存并更具侵襲性[57-58]。檳榔果提取物或檳榔堿可抑制抑癌因子p53、p21、p27、Ches1表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞癌變[59]。

4 結(jié)論與展望

檳榔應(yīng)用廣泛，是我國(guó)“四大南藥”之首，也是我國(guó)諸多傳統(tǒng)中藥復(fù)方中的重要組成藥材，具有悠久的藥用和食用歷史。在藥用方面，其具有明確的驅(qū)蟲、消食、改善消化道功能、醒酒、抗抑郁、降血脂、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、消炎、抗氧化和抗病毒作用，還廣泛應(yīng)用于臨床術(shù)后胃腸功能紊亂、功能性消化不良患者及糖尿病胃癱者。歷代本草均未出現(xiàn)檳榔毒性的相關(guān)記載，且按藥典記載的臨床劑量配伍使用檳榔飲片也未見有不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，但現(xiàn)代研究表明檳榔確實(shí)也存在一些潛在的毒性作用，尤其是近年來，檳榔作為一種嗜好品廣為人們所消費(fèi)，咀嚼檳榔的人數(shù)越來越多，覆蓋面也越來越廣。目前，在高劑量下或長(zhǎng)期大量嚼食檳榔的條件下可能導(dǎo)致腹痛、惡心嘔吐、昏睡等不良反應(yīng)，也可能引起口腔黏膜下纖維化、致癌、生殖毒性和基因毒性，故長(zhǎng)期嚼食檳榔的習(xí)慣應(yīng)當(dāng)受到控制，但由于其毒性的詳細(xì)機(jī)制和在體內(nèi)產(chǎn)生毒性反應(yīng)過程中起主要作用的具體化學(xué)成分還不夠完全明確，加上國(guó)內(nèi)外諸多研究主要還是集中于其藥理研究上，或者在毒理研究上大多數(shù)停留在檳榔堿純品的研究，缺乏對(duì)檳榔整體的全面毒理評(píng)價(jià)和劑量標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)于檳榔不同食用部位的量效關(guān)系及檳榔活性物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系還缺乏清晰的研究。因此在未來的基礎(chǔ)研究工作中，在全面系統(tǒng)研究檳榔化學(xué)組成的基礎(chǔ)上，要建立檳榔化學(xué)物數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)一步研究檳榔的藥理和毒理作用機(jī)制，可以通過構(gòu)建多樣化的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，或在確保安全的情況下嘗試著進(jìn)行更多的人體試驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合多組學(xué)(基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué))的聯(lián)合應(yīng)用來深入探討其化學(xué)成分與藥理、毒理和臨床安全性之間的關(guān)聯(lián)，明確作用途徑和體內(nèi)作用過程。在未來的應(yīng)用研究中，也可嘗試通過生產(chǎn)加工的工藝優(yōu)化研究來降低檳榔纖維素、半纖維素和木質(zhì)素的含量，降低檳榔硬度，從物理咀嚼過程中降低口腔黏膜下纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，從而運(yùn)用現(xiàn)代食品加工技術(shù)和大健康理念，實(shí)現(xiàn)食用檳榔安全的可控與可防，通過科學(xué)引導(dǎo)消費(fèi)，為人類健康及疾病防治提供科學(xué)依據(jù)，也為檳榔的新用途及檳榔產(chǎn)業(yè)的未來走向提供新思路，重塑檳榔價(jià)值鏈。