中藥治療不同臨床分期新型冠狀病毒肺炎的研究進展

盧雪花，徐榕青*，陳 剛,2*

(1.福建省醫學科學研究院，福建省醫學測試重點實驗室，福建 福州 350001；2.福建醫科大學省立臨床醫學院，福建 福州 350001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)特有的流行性和強烈傳染性，在中醫上可歸為“瘟疫”。根據COVID-19的發病特點，可列為“肺瘟”，病因為戾氣入侵。根據COVID-19的臨床表現，它是以濕邪為病機核心，以肺為病位中心，以脾胃盛衰為疾病進退，可概括為疫毒外侵、肺經受邪、正氣虧虛。潛伏期長、進展慢是濕邪重的典型表現，因此采用中醫藥治療具有絕對優勢[1-2]。中醫治療不僅著眼于病，更強調調動機體自身的抗病能力。目前臨床上關于中醫藥治療COVID-19的研究主要是驅邪外出、扶助正氣，這和靶點治療的機制不一樣。

中醫治療原則根據病情特點以及不同體質等情況進行辨證論治。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[3]把COVID-19臨床分期為醫學觀察期、臨床治療期，后者又分型為輕型、普通型、重型、危重型和恢復期。張伯禮院士提出，病程早期主要是抑制病毒發展；中期則是以改善癥狀、控制病情轉化為主；后期則需要扶助正氣、益氣養陰、清除余熱。本文對中藥治療COVID-19臨床分期的研究進展進行綜述。

1 醫學觀察期

在醫學觀察期內，患者主要表現為乏力伴胃腸不適或發熱，此時應預防為主，防治結合，配以芳香化濁、益氣解毒藥物，防止病情發展。連花清瘟是以絡病理論為指導研制的呼吸系統傳染病代表性治療藥物，姚開濤等[4]通過對COVID-19患者進行回顧性研究，發現連花清瘟能明顯改善COVID-19確診患者發熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀。王林等[5]通過網絡藥理學探究發現連花清瘟可能通過抑菌退熱、止咳化痰、調節免疫來治療COVID-19。疏風解毒膠囊具有較好的清熱解毒和抗病毒作用。Li等[6]研究發現疏風解毒膠囊各成分通過多個靶點改善p21激活激酶(PAK)誘導急性肺損傷小鼠的上呼吸道感染。Tao等[7]通過定性和無標記的定量蛋白質組學研究發現疏風解毒膠囊能有效調節急性肺損傷大鼠抗炎和免疫調節活性。

2 臨床治療期

2.1 輕型 輕型患者主要表現為外邪初起侵犯肺衛，其寒熱濕癥狀多不明顯，用藥當輕靈疏透，忌過于苦寒溫燥，反傷正氣。《新型冠狀病毒肺炎中醫診療手冊》《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》都推薦使用蔥豉湯合玉屏風散加味，張翀等[8]研究發現蔥豉湯治療小兒外感熱病初起效果較佳；玉屏風散能增強心肌酶譜異常引起的慢性持續性支氣管哮喘患兒的機體特異性和非特異性免疫，改善臨床癥狀，提高心肌酶譜活性[9]。因此，以蔥豉湯之發散解表合以玉屏風散之益氣固表，共奏扶正祛邪、防治COVID-19之功效。國家衛健委和國家中醫藥管理局推薦在中西醫結合救治COVID-19中使用清肺排毒湯，即運用經方方證辯證思維，共奏清肺解毒之功效，適用于COVID-19輕型、普通型、重型患者。清肺排毒湯治療COVID-19機制的網絡藥理學分析表明，其能通過調控肺脾、與血管緊張素轉化酶2共表達的蛋白等來消除炎癥、提高免疫，同時干擾病毒蛋白而起到抗病毒作用[10]。

2.2 普通型 普通型患者主要表現為疫毒外感，侵襲體表及呼吸道。臨床上以九味羌活湯、神授太乙散加減治療，共奏散寒解表、理氣除濕、辟穢解毒之功效，陳愛萍等[11]研究發現九味羌活湯加減對急性上呼吸道感染發熱(外感風寒夾熱夾濕證)療效甚佳。升降散、梔子豉湯加味可清熱透邪、清肅肺熱、解肌定痛。Qian等[12]研究發現升降散對盲腸結扎穿刺導致的膿毒癥大鼠模型有改善心肌損傷的作用。梔子豉湯合柴胡疏肝湯加味對慢性非萎縮性胃炎(寒熱錯雜證)患者的胃脘脹滿、胃脘疼痛具有改善作用[13]。甘露消毒丹、加減達原飲可利濕化濁、清熱解毒，現代藥理研究發現，甘露消毒丹能顯著改善病毒性肺炎感染的小鼠肺部炎癥[14]，在輔助治療濕熱壅肺型老年肺炎中也具有其獨特的優勢。

2.3 重型 重型患者主要表現為疫毒內傳，致使熱郁胸膈、擾動心神，甚則邪毒閉肺、腸道熾結。臨床上以涼膈散行瀉火解毒、清上瀉下之功，加味涼膈散對小兒急性化膿性扁桃體炎肺胃熱盛行具有較好的療效[15]；楊華一[16]研究發現涼膈散具有抑制內毒素誘導的急性肺損傷的作用，其作用機制可能為通過升高miRNA-21的表達來抑制信號轉導和轉錄活化因子(STAT3)水平，從而抑制白細胞介素-6(IL-6)的釋放。重癥患者外感熱病時，多以紫雪丹涼水調服，有清熱解毒、透熱達邪、寧心安神之功效[17]。桃紅麻杏石甘湯、桔梗湯加味可化瘀宣泄、清肺降逆，對咳嗽患者及肺炎/肺損傷癥狀改善明顯[18-21]。Yang等[22]研究發現痰熱清注射液能改善結核病患者的肺部感染。Shi等[23]通過主成分分析(PCA)和偏最小二乘回歸分析法(PLS-DA)研究發現血必凈注射液可能通過嘌呤代謝途徑、谷胱甘肽代謝途徑、鞘磷脂代謝途徑、花生四烯酸代謝途徑和磷脂代謝途徑來克服敗血癥所致急性肺損傷。

2.4 危重型 危重型患者主要表現為疫毒內熾、氣血兩燔、邪閉心包或邪盛正虛、肺氣欲脫。臨床上以清瘟敗毒飲來清氣分之火、涼血分之熱，現代藥理研究發現，清瘟敗毒飲在治療膿毒癥(氣血兩燔)和甲型H1N1流感病毒性肺炎效果甚佳[24-25]，且其可能是通過Toll樣受體4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信號通路減輕膿毒血癥的全身炎癥反應[26]。安宮牛黃丸及至寶丹清泄邪熱，開閉通竅，艾凌云等[27]發現安宮牛黃丸能改善小兒法洛氏四聯癥根治術后熱陷心包證，并且能降低患兒炎性反應，提高免疫功能。生脈飲合通經逐瘀湯加減可以益氣生津、活血通脈、收斂固脫，Zhang等[28]通過研究發現改良后的生脈飲對內毒素所致的休克有較強的抗休克和神經保護作用；Gu等[29]研究發現黃芪生脈飲能改善輻射誘導的心肌纖維化損傷，主要作用于轉化生長因子-β1(TGF-β1)/信號轉導因子(Smads)信號通路和基質金屬蛋白酶(MMPs)系統。回陽救急湯加味可使回陽救逆、活血化瘀之功效，對慢性心力衰竭患者具有良好的療效[30]。Liu等[31]研究發現參附注射液可能是通過抑制高遷移率族蛋白B1(HMGB1)/NF-κB通路來阻止細胞因子，從而提高內毒素休克大鼠急性肺損傷的存活率。Zhang等[32]發現醒腦靜注射液能通過沉默信息調節因子1(SIRT1)途徑抑制炎癥反應改善大鼠腦缺血/再灌注損傷，這可能是治療腦缺血/再灌注損傷的有效靶點。

2.5 恢復期 恢復期新冠肺炎患者疫毒邪氣已基本祛除，正氣尚未完全恢復的愈后階段，臨床上主要以肺脾氣虛和氣陰兩虛為主證，此時應以扶正為主，促進恢復。脾胃氣虛證推薦使用補氣健脾類藥物，益胃湯加味可行甘寒生津、清瀉余熱之功效，溫脾補氣益胃湯在臨床上治療脾虛胃寒型胃炎/胃潰腸效果明顯[33-34]。氣陰兩虛證推薦使用益氣養陰類藥物，百合固金湯、清燥養榮湯加味可以益氣養陰、榮營醒脾，梁斌等[35]采用生脈飲合百合固金湯治療中晚期肺癌氣陰兩虛證，發現其具有較好的減毒增效作用；陳彥[36]通過系統性評價發現炙甘草湯聯合常規療法治療氣陰兩虛證冠狀動脈粥樣硬化性心臟病所致的心律失常比常規療法療效更為顯著；奚峰等[37]研究發現加減人參五味子湯可改善肺炎支原體肺炎肺脾氣虛證患兒的免疫功能，并降低患兒血清中IL-6、TNF-α水平；人參養榮湯加味對肺癌化療骨髓抑制的氣陰兩虛證有顯著的改善作用[38]。

3 小結

COVID-19給全球公共衛生健康都帶來了重大的威脅，有關用中藥治療COVID-19的報道日漸趨升。中藥具有可多靶點發揮藥效、不易使病毒發生耐藥、較少導致不良反應等優勢，因此在COVID-19進入普通型隨時可能引發炎癥因子爆發時，具有多靶點的中藥就能發揮更好的優勢。COVID-19雖然有一定程度的緩解，但是目前對于這種新冠病毒的認識仍然有限，反思2002年嚴重急性呼吸綜合征(SARS)相關新藥研發，由于SARS流行停止，許多項目研究也終止了，尚停留在早期階段，無法為COVID-19的特效藥研發提供更為緊密的基礎。因此，針對傳染病相關的新藥開發與儲備是我國增強對防御突發公共衛生事件的重要戰略。