心脈隆注射液臨床應用的回顧性分析

蔡海霞，趙淑娟，趙成龍，祁獻芳，孫 俊，馬培志

(河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，是當今重要的心臟疾病之一[1]，目前其藥物治療以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、強心劑及血管擴張劑為主。心脈隆注射液是從蜚蠊(美洲大蠊) 提取、分離、純化、精制的小分子生物活性肽類制劑，功能主治益氣活血，通陽利水，用于氣陽兩虛，淤血內阻所致的心悸、氣短、浮腫、面色晦暗、口唇發紺，以及慢性充血性心力衰竭見上述癥候的輔助治療，慢性心力衰竭中醫辨證分型屬陽虛水泛證、心陽亡脫證者均可使用該藥治療[2]，其IV期臨床試驗結果[3]顯示皮試陽性率低，僅為1.45%。然而，本研究發現在臨床實踐中心脈隆注射液皮試陽性情況常見，超說明書用藥情況也較普遍。為了解臨床真實環境中心脈隆注射液皮試陽性情況及用藥規范性，本研究采用單中心回顧性研究對該制劑臨床使用情況進行調查分析，以期為其合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 1 163例患者中，男性占比63.11%，女性占比36.89%。年齡經K-S檢驗為非正態分布，中位年齡(四分位數)為[65(55,74)]歲，其中小于18歲4例(0.3%)，18～45歲99例(8.5%)，46～69歲629例(54%)，70歲及70歲以上431例(37%)，最小15歲，最大97歲。

心脈隆注射液用量最大的科室是心內科(773例，66.47%)，其次為綜合ICU(96例，8.25%)、急診內科(89例，7.65%)、心內ICU(76例，6.53%)、急診ICU(57例，4.90%)、全科醫學科(38例，3.27%)、腎內科(16例，1.38%)、其他科室18例(1.55%)。

醫保患者1 064例(91.49%)，自費患者99例(8.51%)。

1.2 數據來源 通過醫院信息系統(HIS)收集 2020 年1月1日至2021年7月31日河南省人民醫院使用心脈隆注射液的出院病歷1 353份，排除醫囑顯示皮試為陰性但之后不明原因未用藥的病歷190份，最終得到1 163份，采集患者基本信息及相關用藥信息(年齡、性別、醫保類型、是否進行皮試、皮試結果、既往過敏史、皮試時是否發熱、是否合并哮喘、有無適應癥及禁忌癥、單次劑量、溶媒量、給藥頻次及療程等)，從醫院不良反應上報系統中提取2020年1月1日至2021年7月31日的心脈隆注射液藥物不良反應(ADR)報告，采集相關指標進行分析。

1.3 超說明書用藥評價標準 根據心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，2 mL/100 mg)說明書中適應癥、禁忌癥、皮試方法、用法用量及療程進行評價。考慮到制劑規格及臨床實際的操作性，成人患者體質量按60 kg計，即單次給藥劑量為3支共6 mL(含心脈隆浸膏300 mg)為正常劑量，小于6 mL為低劑量，大于6 mL為高劑量。

1.4 統計學分析 通過SPSS 25.0軟件進行處理，計數資料以百分率表示，計量資料正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗，非正態分布者以M(Q1，Q3)表示。對可能影響皮試結果的相關因素，先采用卡方檢驗進行單因素分析，對有統計學意義者納入多因素 Logistic回歸分析，找出影響心脈隆注射液皮試結果的相關危險因素。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 皮試情況 1 163例患者中，未行皮試直接用藥者11例(既往均無過敏史，此次未經皮試直接用藥也未發生不良反應)，其余患者均按說明書要求進行皮試，其中131例呈陽性，總體皮試陽性率11.26%。對年齡、性別、皮試時是否合并發熱、既往是否存在對其他物質過敏史、是否合并哮喘，以及用藥科室分別進行單因素分析，結果顯示既往是否存在對其他物質的過敏史(變量1)、皮試時是否合并發熱狀態(變量2)、不同用藥科室(變量3)之間的皮試陽性率差異有統計學意義(P<0.001)。取上述3個變量，并結合是否合并哮喘(變量4)納入多因素Logistic回歸分析，結果證實仍只有變量1、2、3為影響皮試結果的獨立危險因素(P<0.05)，具體見表1。

表1 不同皮試結果患者一般資料

2.2 使用指證 1 163例(含皮試陽性后未再使用者131例)病歷中，超適應癥122例(10.49%)；有禁忌癥66例(5.67%)，其中既超適應癥又存在禁忌癥者11例(0.95%)；其余986例(84.78%)有適應癥而無禁忌癥。禁忌類型包括嚴重出血傾向35例(急性腦出血15例、急性消化道出血13例、急性泌尿系出血1例、咯血1例、肺出血1例、眼玻璃體出血1例、左腎血腫1例、主動脈夾層1例、血小板減少1例)，嚴重腎功能不全28例，嚴重肝功能不全3例。

2.3 單次劑量 1 163例患者中，131例因皮試呈陽性后未再繼續用藥，其余1 032例中正常劑量867例(84.01%)，低劑量43例(4.17%)，高劑量122例(11.82%)。

2.4 用藥方法及療程 1 163例患者中，131例因皮試呈陽性后未再繼續用藥，其余1 032例中按說明書規定每天2次給藥(間隔6 h以上)者826例(80.27%)，206例(20.02%)每天1次給藥。輸注方式方面，靜脈滴注849例(82.27%)，靜脈泵入給藥183例(17.73%)。配伍方面，990例(95.93%)單獨輸注，42例(4.07%)大輸液中加入胰島素混合輸注。療程變量經K-S檢驗為非正態分布，中位數(四分位數)為[5(2,7)]d，其中，1～5 d 563例(54.55%)，6～10 d 371例(35.95%)，11～15 d 79例(7.66%)，16～20 d 17例(1.65%)，20 d以上2例(0.19%)，最短應用1 d，最長連用27 d。

2.5 ADR 1 163例患者中，9例(0.77%)發生ADR，其中1例為嚴重不良反應，表現為寒戰、發熱、呼吸困難，發生于連續用藥第6天上午第1劑輸注一半(約100 mL)時，此時立即停藥，給予甲潑尼龍、喘定、吸氧、保暖等治療，約1 h后寒戰及呼吸困難緩解，出現發熱癥狀，查血白細胞、C反應蛋白、降鈣素原升高，血培養示革蘭陰性桿菌(送4報4)，給予頭孢哌酮舒巴坦針3 g(每8 h 1次)靜脈滴注1周，體溫及感染指標恢復正常；8例為一般不良反應，其中4例表現為皮疹，均發生在第1劑輸注后0.5～4 h，此時停藥，給予抗過敏治療后2～24 h后均好轉；2例表現為面部發紅伴瘙癢，均發生于第1劑后1 h，停藥后6～8 h好轉；1例表現為頭痛，發生于第2劑后20 min，停藥5 min后好轉；1例表現為胸悶、大汗、頸部窒息感，發生于第1劑后1 h，停藥10 min后好轉。

另外，上述患者用藥前皮試均為陰性；均為靜脈滴注方式，滴注速度未采集到；單次劑量均為6 mL；溶劑均為0.9%氯化鈉注射液，2例用量為200 mL，其余均為100 mL；1例發生皮疹的患者既往有哮喘病史，其余均無特殊過敏史。

3 討論

2019年9月2日國家藥品監督管理局[4]提出，心脈隆注射液說明書應增加警示語“上市后監測數據顯示本品有過敏性休克病例報告，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥后出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時救治”。本研究發現，心脈隆注射液皮試呈陽性后均未行對側手臂生理鹽水陰性對照試驗，可能存在部分的假陽性結果，總體皮試陽性率為11.26%，顯著高于該藥的IV期臨床試驗結果(1.45%)[3]，但與魏紅艷[5]等用改良皮試法得出的11.67%相近，按照該文獻中普通皮試法得出的假陽性率34.8%校正計算，本研究中的真正皮試陽性率約為7.34%，仍遠高于1.45%。皮試陽性雖不等同于藥物過敏，但至少提示過敏風險較高，建議臨床醫師嚴格把握心脈隆注射液用藥指證，權衡利弊后再給患者使用。

發熱時皮膚血管擴張，注射皮試液后局部滲出增多，皮丘增大，易造成假陽性反應[6]，而既往對其他物質的過敏史以及支氣管哮喘、蕁麻疹等過敏性疾病均提示患者高敏體質。金海英等[7]研究表明，老年人、男性、內科住院是頭孢類皮試陰性的獨立危險因素；本研究對上述可能的影響因素分別進行了單因素、多因素分析，發現僅用藥科室、皮試時是否合并發熱狀態及既往對其他物質的過敏史是顯著影響皮試結果的因素，不同科室間皮試陽性率不同，考慮可能是護理人員皮試方法及判斷皮試陽性的標準存在一定偏差導致。符少妹等[8]報道，操作因素在影響皮試結果的總體因素中占77.1%，包括護士操作技術、操作者對皮試結果判讀的差異等，故下一步有必要對醫護人員進行統一、規范的培訓。

無循證依據的超說明書用藥應屬于濫用[9]。本研究發現，10.49%的用藥超出上述適應癥范圍，存在過度治療，增加了患者的負擔；5.67%的用藥存在禁忌癥，大大增加了患者的用藥風險；0.95%的用藥既超適應癥，又存在禁忌癥，故今后應杜絕此類濫用情況的發生。4.07%的病例在大輸液中加入胰島素混合輸注，但心脈隆注射液說明書及《中藥注射劑臨床使用基本原則》[10]中均明確規定“中藥注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用”；17.73%的病例未按說明書規定的靜脈滴注，而是經靜脈泵入給藥，關于經靜脈泵入的證據支持，相關專家共識[11-12]中提到“該藥可以加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL靜脈泵入，泵入速度為15～30 mL/h”，鑒于本研究為回顧性研究，未能采集到輸注速度這一指標，故暫不能對其合理性進行明確的評價。心力衰竭患者經常需要控制液體入量，靜脈泵入可用較少的溶劑將藥物輸入體內，雖然這一做法可以理解，但應注意控制輸注速度。療程方面，35.95%連用1～2個，9.5%連用超過2個，最長27 d，心脈隆注射液說明書中只提到5 d為1個療程，未明確最長療程，而專家共識[12]提到“可以連續使用2個療程，是否繼續使用應做詳細的臨床評估”。綜上所述，心脈隆注射液在臨床實際應用過程中存在一定程度的濫用及不規范使用的情況，建議醫生嚴格把握適應癥和禁忌癥，辨證施治，盡量按照說明書使用。

另外，1 163例患者中有9例發生藥物不良反應(ADR)，不良反應發生率為0.77%，明顯高于IV期臨床研究的0.285%[3]，分析其用藥特征發現，除了單次劑量未按體質量校正以外，其他方面均大體遵從了說明書和專家共識[11-12]的推薦，用藥前皮試均為陰性，也無對其他物質的過敏史，其中8例一般不良反應大多為超濃度靜滴給藥，主要發生在第1劑用藥后，結合其ADR出現的時間及臨床表現，屬于類過敏反應可能性大[13]；1例嚴重不良反應可能為細菌內毒素污染導致的輸液反應。鑒于本研究中發生ADR的樣本量絕對數較少，無法對影響其相關因素進行統計分析，有待于今后擴大樣本量作進一步研究。

4 結論

本研究通過對臨床真實環境下心脈隆注射液使用情況的分析，發現該制劑皮試陽性率、藥物不良反應(ADR)發生率均明顯高于IV期臨床研究數據，并且在使用指證、用藥方法方面存在一定程度的不規范。鑒于心脈隆注射液較高的過敏風險，臨床醫師應嚴格把握用藥指證，辨證施治，同時藥師應做好醫囑審核工作，可借助處方前置審核系統[14-15]，將不合理醫囑在事前進行攔截，規范藥物的使用。鑒于本研究為回顧性研究，對皮試可疑陽性的判斷、藥品滴注速度、不良反應的收集方面可能存在一定局限性，同時對說明書以外的用藥方法的安全性和療效也尚不明確，有待于未來前瞻性、大樣本研究作進一步考察驗證。