GPCR自激活機制

為抗癌藥物研發帶來新契機

●創新點

黏附類G 蛋白偶聯受體（aGPCR）對人體來說至關重要，它參與調控免疫反應、器官發育、細胞通信和增殖等多種生理過程，與精神分裂癥、多動癥和癌癥等疾病密切相關。然而，幾乎aGPCR的幾乎所有成員都是孤兒受體，即與之結合的配體、信號和信號轉導通路都不明確，因而無法作為藥物靶標蛋白，嚴重制約了新藥的研發進程。中國科學院上海藥物研究所聯合上海科技大學成功解析了兩種黏附類G 蛋白偶聯受體與G 蛋白結合的復合物三維結構，在孤兒受體信號轉導機制研究方面取得了突破性進展。

●方法和結果

通過構建克隆、表達和純化，研究人員獲得了穩定的黏附類G 蛋白偶聯受體——ADGRD1和ADGRF1 分別與G 蛋白結合的復合物。接著，研究人員對復合物進行了冷凍電鏡分析。結果顯示，黏附類受體具有獨特的信號轉導機制，受體自身的一部分（位于受體胞外結構域和跨膜結構域之間的一段多肽）可作為內源性激動劑，實現受體的自發激活。借助質譜與組學技術，研究人員還鑒定了一種天然脂分子——溶血磷脂膽堿（LPC），它能通過與ADGRF1 特異性結合，對受體功能進行調控。后續研究表明，LPC 可能是通過穩定受體胞內側區域的構象促進受體激活的。

應用前景

該研究體現了黏附類G 蛋白偶聯受體信號轉導和調控機制的獨特性、復雜性，拓展了對結構和功能未知的孤兒受體的研究思路。對自發激活方式的進一步研究將為藥物的設計和研發提供精準的導航，有助于相關疾病的靶向藥物的面世。另外，該研究在世界上首次發現細胞膜的脂質成分LPC 能與GPCR 結合，并對受體功能進行調控，深化了人們對GPCR 功能調控機制的認識。

Source:QU X,QIU N,WANG M,et al.Structural basis of tethered agonism of the adhesion GPCRs ADGRD1 and ADGRF1[J].Nature,2022:1-8.