溫腎補陽法聯合抗骨質疏松治療絕經婦女早期膝骨關節炎療效觀察*

陳賢毅，莊至坤，郭金花，李慧芬，吳昭克△

(1.泉州醫學高等專科學校，福建 泉州 362000；2.福建中醫藥大學附屬泉州市正骨醫院，福建 泉州 362000)

膝骨關節炎(osteoarthritis of the knee，KOA)與骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是兩大常見與增齡相關的骨科疾病。近年來國內外研究表明，兩者在流行病學、病理機制及治療等方面密切關聯，尤其是OP與軟骨下骨吸收在 KOA 的病理進程中發揮著重要作用[1-3]。KOA屬于中醫“骨痹”范疇，《素問·生氣通天論》：“凡陰陽之道，陽密乃固。”可知二者陽主陰從的關系。腎陽虛衰是本病關鍵病機，筆者前期采用以溫腎補陽法為主要功效的壯骨通痹丸治療腎陽虛型KOA，取得了較好的臨床療效[4]。本研究擬進一步評價抗骨質疏松對絕經婦女早期KOA的臨床效果，并評估以溫腎補陽為主要功效的壯骨通痹丸的協同療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入自2020年8月—2021年8月，在泉州市正骨醫院關節科門診就診的符合以下標準的絕經婦女KOA早期患者65例，中醫辨證為腎陽虛型。按隨機分組分為抗骨質疏松治療組(對照組)與抗骨質疏松加中藥組(觀察組)，比較組間年齡、BMI，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本試驗方案經本院醫學倫理委員會審核通過。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標準 (1)自然絕經后婦女。(2)符合《骨關節診治指南》(2018年版)[5]中原發性膝骨關節炎診斷標準K-L分級I-II級者。(3)符合《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》[6]中絕經后骨質疏松癥診斷者。(4)符合《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》[7]中醫辨證為腎陽虛型者。(5)就診時2周內未服用其他相關治療藥物或采用其他治療方法者。(6)患者愿意配合治療和隨訪者。

1.3 排除標準 (1)有激素治療史者。(2)合并有關節內游離體、半月板破裂、關節交鎖癥狀者、創傷后關節畸形者。(3)因子宮切除等婦科手術導致閉經者。(4)合并高血壓、糖尿病等慢性疾病者。(5)合并有類風濕關節炎等免疫性疾病、合并有化膿性關節炎等感染性疾病。(6)合并精神類疾病等無法配合治療者。(7)其他有服用本研究藥物禁忌者。

1.4 脫落標準 (1)服用其他藥物或采用其他方法對研究結果有影響者。(2)依從性差者、發生嚴重不良反應者、發生特殊生理變化不宜繼續接受實驗者、自行退出者均視為脫落病例。

1.5 治療方法 對照組(抗骨質疏松組)予以碳酸鈣D3片(北京振東朗迪制藥有限公司，國藥準字W20210843)600mg Qd、骨化三醇(正大制藥有限公司，國藥準字2105141)0.5μg Qd與阿侖磷酸鈉(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字H20010515)70mg Qw抗骨質疏松治療，觀察組(抗骨質疏松加中藥組)在上述藥物治療基礎上聯合壯骨通痹丸(藥閩藥制字Z04506013。由巴戟天、淫羊藿、杜仲、肉蓯蓉、鹿角霜、補骨脂、枸杞、山藥、白術、當歸、赤芍、川芎、地龍、牛膝、紫河車、陽起石、海馬、五味子、韭菜子、黃芪、水蛭、人參、全蝎、炮山甲24味藥組成，將上藥研末，煉蜜為丸)10 g Qd治療。3個月為1個療程，連續服用2個療程。

1.6 療效評定方法

1.6.1 Visual Analogue Scale，VAS評分[8]采用10 cm視覺模擬VAS評分對治療前后進行疼痛評分，0分為無痛，10分為重度疼痛。對比治療前后VAS疼痛評分與組間差異。

1.6.2 西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western On-tario and McMaster Universities，WOMAC)[9]WOMAC評估，包括疼痛、僵硬、日常活動難度等多方面評估膝關節情況，以問卷調查的形式，每一項根據嚴重程度按0～4分計；最高96分。對比治療前后WOMAC評分與組間差異。

1.6.3 OA中醫證候積分[10]包括：(1)疼痛(患者評價)、疼痛(醫生評價)、腫脹、晨僵、關節活動不利，各按0～3 分計。(2)關節冷痛、灼熱、變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱，各按 1 分計。(3)舌、脈象各按 1 分計。總分23分，>15分為重度，11～15分為中度，≤10 分為輕度。對比治療前后OA中醫證候積分與組間差異。

1.6.4 骨密度檢測 采用品牌：Hologic，型號：Discovery-wi型雙能X線骨密度測量儀(Hologic)測量研究對象的L1-4、左側股骨頸骨密度值。對比治療前后骨密度變化與組間差異。

1.6.5 骨代謝標志物[11-12](1)總I型膠原氨基端鈦(P1NP)。(2)β膠原特殊序列(β-Cro)。(3)血清25(OH)D水平。對比治療前后血清骨代謝標志物水平變化與組間差異。

1.6.6 常規化驗及不良反應記錄 治療期間每月復查肝腎功能；記錄隨訪期間不良反應。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后各項指標比較 治療6個月后，2組VAS 評分、WOMAC骨關節炎指數、中醫證候積分均顯著低于治療前水平(P<0.05)，組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后各項指標比較

2.2 2組患者治療前后各項指標差值比較 2組腰椎及股骨頸骨密度變化較治療前升高，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組骨代謝指標TPINP與β-Cro水平較治療前均明顯下降，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，25-OH VID水平較治療前升高，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后各項指標差值比較

3 討論

KOA是一種慢性退行性膝關節疾病，常見于中老年人，女性多見。隨著研究不斷深入，KOA的病例變化除了軟骨退變外，還包括了軟骨下骨改變、滑膜炎癥反應、骨贅形成以及相應韌帶及肌肉的改變[13]。由于KOA病因的多樣性，且疾病不同階段主要受累的組織差異，有學者將KOA分為骨質疏松型、生物力學型、炎癥型以及代謝型等多種類型，其中骨質疏松型 KOA引起越來越多學者關注。OP亦是一種與增齡相關的骨骼疾病，以骨量低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征[6]。研究表明KOA與OP兩者常共同存在并互相影響，絕經后女性中KOA和OP并存的比例高于任何其他受試者群體，有學者提出骨代謝失衡可能是兩者疾病發展中的重要影響因素[14]。筆者的相關研究也發現，OP是加重絕經后婦女KOA膝內翻畸形的重要危險因素[15]。

KOA治療以緩解疼痛，延緩疾病進展，矯正畸形，改善或恢復關節功能，提高患者生活質量為目標，應循階梯化、個體化系統治療原則[16]。對于KOA早期患者，在健康教育、生活干預等非藥物治療的基礎上，往往需要藥物干預。KOA常用藥物包括非甾體類消炎藥、阿片類藥物在內的緩解癥狀類藥物以及透明質酸、氨基葡萄糖等軟骨保護類藥物，前者長期服用雖然可以緩解癥狀，但有心血管風險、胃腸道反應、成癮性等不良反應，后者雖應用普遍，但療效存在爭議。值得一提的是，筆者發現對于合并有OP的絕經后婦女KOA患者，常存在消炎鎮痛藥效果不佳，癥狀反復等狀況。雙膦酸鹽是OP的常規治療藥物，其主要作用機制為抑制破骨細胞活性。考慮到雙膦酸鹽可能延緩KOA早期軟骨下骨異常高轉換的病理進程，其被應用于KOA的治療研究中。動物實驗[17-19]顯示，阿侖膦酸鈉等多種雙膦酸鹽類藥物均可延緩 KOA 的進展。但也有研究有不同的結果，一篇納入7篇RCT研究的Meta分析得出雙膦酸鹽對改善膝疼痛與延緩關節退變沒有明顯幫助的結論，但該作者也分析這個結論可能與納入標準有關[20]。軟骨下骨高轉換是KOA初期特征，而納入的RCT文章中，納入研究的部分KOA患者，可能錯過了雙膦酸鹽干預的最佳時期，影響療效。本研究納入的病例均為KOA早期，且合并有明確絕經后OP的患者，采用鈣劑、活性維生素D與阿侖磷酸鈉進行三聯抗骨質疏松治療，在不使用其他藥物如非甾體類消炎藥、阿片類藥物的情況下，2組患者無論在VAS評分、WOMAC骨關節炎指數方面均較治療前明顯改善，提示抗骨質疏松治療對合并有絕經后OP的KOA早期患者療效確切。2組患者骨密度均較治療前增加，骨代謝指標TPINP、β-Cro均較治療前顯著下降，提示三聯用藥可能通過抑制絕經后骨質疏松骨高轉換狀態，提高骨密度，從而改善KOA軟骨下骨代謝，緩解早期KOA癥狀。

中醫并無OA、OP等概念，根據臨床表現以及古代文獻分析，臨床中常將KOA列為中醫學“骨痹”范疇，而OP屬于中醫學“骨痿”范疇；兩者中醫病機上擁有極具相同之處。《素問·上古天真論》所載：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭。”《素問·痹論》指出：“腎者，水臟也，今水不勝，則骨枯而髓虛，故是不任厚，發為骨痛。”《素問·生氣通天論》：“凡陰陽之道，陽密乃固。”可見二者陽主陰從的關系。人體生命活動依靠腎陽溫煦推動，在退化的過程中，腎陽虛衰是關鍵因素。以溫腎補陽為主要功效的壯骨通痹丸，是泉州市正骨醫院創始人無償獻出的治療骨關節炎的家傳方，由杜仲、淫羊藿、肉蓯蓉、紫河車、巴戟天、補骨脂等共24味中藥組成，主要用于治療腎陽虛型關節炎，20余年使用療效確切，安全性好[21]。本研究中，相較于對照組單純使用三聯抗骨質疏松治療，組2治療后VAS評分、WOMAC骨關節炎指數、中醫證候積分下降幅度更大，P1NP與β-Cro亦較觀察組降低，差異有統計學意義；提示壯骨通痹丸與三聯抗骨質疏松藥物聯合應用有較好的協同作用。

綜上，鈣劑、活性維生素D與阿侖磷酸鈉三聯抗骨質疏松治療可以改善骨質疏松絕經婦女早期KOA的臨床癥狀，其作用機制可能與抑制軟骨下骨高轉換狀態有關，壯骨通痹丸聯合使用有助于提升臨床療效。不足的是，本研究未針對壯骨通痹丸進行獨立分組干預研究，無法評估和分析其治療OP的作用機制，有待于進一步的隨防與臨床研究。