淋巴結檢出數目對pT1c-3N0M0非小細胞肺癌患者預后分析

葉黃平 鄭甜 王君

據世界衛生組織國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示：肺癌是世界范圍內死亡率排第一，發病率排第二的惡性腫瘤[1-2]。但是在中國，肺癌為死亡率及發病率均第一的惡性腫瘤[1,3]。肺癌分小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中NSCLC占80%～85%[1-3]。目前肺葉切除術加系統性縱隔淋巴結清掃仍然是標準治療方式。但是隨著技術不斷進步，亞肺葉切除術出現在臨床上且相關研究證實對于早期NSCLC而言，亞肺葉切除術手術效果及安全性不亞于肺葉切除術，甚至更優[4-6]。但是目前研究主要集中在更小的肺葉切除范圍對NSCLC患者的影響，對淋巴結檢出數目多少研究較少。

目前部分研究顯示，對于早期NSCLC(原位癌及微浸潤腺癌)無需淋巴結清掃及采樣[7-8]。另外，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，NSCLC術中應至少解剖3站6枚縱隔淋巴結，至少包括第7組淋巴結[9]。但是淋巴結分期準確性對NSCLC患者預后尤為重要，精準的術后淋巴結分期對患者術后是否需要放化療具有重要的指示性。因此，對于pT1c-3N0M0 NSCLC患者檢出多少淋巴結能夠降低術后淋巴結分期的假陰性，結果研究顯得尤為重要。另外，相關研究及指南研究較多的為縱隔淋巴結數目，對N1站(10～14站)淋巴結檢出數目研究較少。N1站淋巴結由于解剖位置深，難以檢出，從而易造成假N0現象，降低了患者接受術后輔助治療的機會，從而增加了患者復發的風險。因此本研究通過對203例行肺癌根治術的pT1c-3N0M0 NSCLC患者的臨床資料，進行了回顧性分析，以探討不同淋巴結檢出數目及最佳的N1站淋巴結檢出數目與pT1c-3N0M0 NSCLC患者預后的關系。

資料與方法

一、一般資料

本研究選取中國科學技術大學附屬第一醫院胸外科自2015年1月至2015年12月接受肺癌根治術的pT1c-3N0M0 NSCLC患者203例。男性134例，女性69例，年齡29～80歲。T1c 119例，T2 65例，T3 19例。病理類型為腺癌130例，鱗癌59例，其他14例。腫瘤位于右上肺癌57例，右中肺癌12例，右下肺癌35例，左上肺58例，左下肺癌41例。

納入標準：(1) 術后病理證實為pT1c-3N0M0 NSCLC患者；⑵接受系統性縱隔淋巴結清掃；⑶R0切除。剔除標準：⑴合并嚴重心肺功能不全的患者；⑵術前接受過新輔助治療；⑶接受亞肺葉切除或未行系統性淋巴結清掃；⑷術中發現胸腔及其他部位轉移的患者；(5)病例資料不完整。

治療前檢查包括：胸、上腹部CT增強、顱腦MR(平掃+增強)、骨掃描、電子支氣管鏡、心電圖、肺功能，年齡>65歲患者加做超聲心動圖，術前化驗為常規。腫瘤分期采用國際肺癌研究學會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)IASLC第8版TNM分期系統。

二、研究指標

探索肺癌根治術的pT1c-3N0M0 NSCLC患者不同淋巴結檢出數目對pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存率的影響。尋找行肺癌根治術的pT1c-3N0M0 NSCLC患者最佳N1站淋巴結檢出數目，觀察N1站淋巴結檢出數目對pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存率的影響。

三、隨訪

通過門診定期復診和電話隨訪兩種方式對患者進行隨訪。術后第1年每3個月隨訪1次，第2年每半年隨訪1次，從第3年起每年隨訪1次。隨訪截至2021年5月，中位隨訪時間為55個月。33例患者失訪，失訪率為16.3%。

四、統計學方法

應用SPSS24.0統計學軟件進行數據分析，應用卡方檢驗比較兩組患者臨床病理資料。生存率根據Kaplan-Meier法計算，以Log-rank檢驗分析組間生存率的差異并作趨勢檢驗。將單因素分析中P<0.3納入COX模型進行多因素生存分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、淋巴結檢出情況及一般臨床病理特征

全組患者共檢出淋巴結3156枚，人均檢出淋巴結15.5枚。按淋巴結檢出數目將所有患者分成3組。第一組為淋巴結檢出數目0～10枚(47例，23.2%)、第二組為淋巴結檢出數目11～16枚(68例，33.5%)及第三組為淋巴結檢出數目>16枚(88例，43.3%)。

三組患者性別、年齡、吸煙史、手術部位、腫瘤最大徑、T分期、病理類型及術前合并癥等方面差異無統計學意義(均P>0.05，表1)。

表1 三組患者臨床病理特征比較

二、不同分組患者生存情況

全組患者中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為65個月、85.1%、68.6%、54.9%。淋巴結檢出0～10枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為55個月、77.4%、56.3%、41.6%。11～16枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為66個月、84.7%、74.3%、56.9%。>16枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為68個月、91.0%、71.6%、61.0%，差異有統計學意義(χ2=23.844，P<0.001；圖1)。

圖1 不同淋巴結檢出數目非小細胞肺癌患者的生存曲線

三、影響患者預后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，淋巴結檢出數目、T分期和腫瘤最大徑與pT1c-3N0M0 NSCLC患者的預后有關(均P<0.05；表2)。將單因素分析P<0.3的因素納入Cox回歸模型進行多因素分析顯示，淋巴結檢出數目、T分期和腫瘤最大徑是pT1c-3N0M0 NSCLC患者預后的獨立影響因素(均P<0.05，表3)。

表2 影響患者預后的臨床病理因素單因素分析

表3 影響患者預后的臨床病理因素多因素分析

四、確定N1站淋巴檢出數目及生存分析

采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線確定N1站淋巴結檢出數目預測pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存的最佳臨界值。ROC曲線分析顯示，N1站淋巴結檢出數目預測pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.646。當N1站淋巴結檢出數目為4.5枚時，Youden指數最大，為0.302(圖2)。以N1站淋巴結檢出數目4.5枚為最佳臨界值預測患者5年生存的敏感度為63.5%，特異度為66.7%。因此，取整數后，以N1站淋巴結檢出數目為5枚作為界值，將患者分為兩組，N1站檢出淋巴結<5枚組84例，N1站檢出淋巴結≥5枚組119例。

圖2 N1站淋巴結檢出數目受試者工作特征曲線

N1站檢出淋巴結<5枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為55個月、73.5%、58.1%、42.9%；N1站檢出淋巴結<5枚組中位生存時間及第1、3、5年生存率分別為67個月、91.2%、74.9%、62.0%，差異有統計學意義(χ2=4.900，P=0.027；圖3)。

圖3 不同N1站淋巴結檢出數目非小細胞肺癌患者的生存曲線

討 論

隨著影像學技術不斷進步，越來越多的肺部小結節被發現且部分為早期肺癌。目前部分學者建議對≤2 cm的早期非浸潤性NSCLC術中不使用淋巴結清掃。但是對>2cm的肺癌及T1c期以后的NSCLC淋巴結檢出數目仍存在爭議。NSCLC患者術后復發問題一直是臨床醫生面臨的主要問題之一。文獻報道，淋巴結清掃數目是NSCLC術后復發的主要因素之一[10-12]，而準確的淋巴結檢出對NSCLC患者術后病理分期及預后評估等有重要參考意義。本研究發現，淋巴結清掃數目是pT1c-3N0M0 NSCLC患者獨立預后影響因素，且淋巴結清掃數目越多預后越好。

本研究根據pT1c-3N0M0 NSCLC患者淋巴結檢出數目分成三組發現，淋巴結檢出數目>16枚組預后生存較另外兩組更好。Nwogu[13]等通過回顧性分析對1988年-2007年SEER數據庫行手術治療的NSCLC患者研究發現，淋巴結檢出數目越多，NSCLC患者生存預后越好，是其獨立預后影響因素。另外，Ding[14]通過對行手術治療的≤2cmNSCLC患者研究發現，對于1～2cm的病灶，隨著淋巴結檢出數目的增加，生存率逐漸提高。本研究出現這種結果可能有以下幾種原因：(1)由于淋巴結檢出數目越多，N分期越準確，患者術后病理分期更加準確，術后患者接受輔助治療的機會更多。另外，由于其他患者術后接受更少的淋巴結檢出，術后可能被判定為假N0，從而使患者術后接受輔助治療的機會減少，從而造成淋巴結檢出數目越多，患者預后生存越好。(2)越多的淋巴結檢出數目使淋巴結轉移更加容易被發現。淋巴結微轉移往往會被病理醫師忽視，當檢查次數增加會使原本被判斷為N0的患者準確的被判定為N1，從而術后接受更加系統的治療及隨訪使患者獲得更好的生存預后。(3)病理醫生在更多的淋巴結病理切片下，會降低其主觀性帶來的診斷失誤，更多的觀看機會會使患者術后診斷更加準確。因此，越多的淋巴結檢出會使NSCLC患者獲得更好的預后。

本研究通過ROC曲線得到pT1c-3N0M0 NSCLC患者N1站淋巴結檢出數目為5枚，并發現N1站淋巴結檢出數目≥5枚的NSCLC患者5年生存率優于N1站淋巴結檢出數目<5枚的患者。Zhai[15]等通過回顧性分析2008年至2018年接受根治性肺葉切除術的2028例NSCLC患者發現，增加N1站檢出數目可提高T1-2N0NSCLC患者的遠期生存率。Wang[16]等通過回顧性分析對2010年至2015年行肺癌根治術的NSCLC患者研究發現，N1站淋巴結檢出數目越多NSCLC患者遠期生存越好，N1站淋巴結檢出數目至少應≥5個。這與我們的結果相同。由于N1站淋巴結更接近腫瘤，因此N1站淋巴結也更加容易發生轉移。另外，N1站淋巴結由于其解剖位置在肺內，常在切除患肺后，并未被外科手術醫師及病理醫師所檢出，從而使患者術后預后差。張磊等[17]通過對100例行手術治療的NSCLC患者研究發現，臨床上檢出13組、14組與非腫瘤所在葉支氣管旁淋巴結的轉移情況十分必要，有利于獲取術后準確的TNM分期，對于指導術后治療意義重大。由此可見，N1站淋巴結檢出數目同樣對NSCLC患者的預后至關重要。

綜上所述，淋巴結檢出數目與根治性手術pT1c-3N0M0 NSCLC患者的預后顯著相關。另外，N1站淋巴結檢出數目<5枚的患者術后的遠期生存率低于N1站淋巴結檢出數目≥5枚的患者。因此，對NSCLC患者應盡可能多地檢出淋巴結以及對切下來的患肺，應由手術醫師逐層解剖N1站淋巴結，直到解剖出第14站淋巴結且N1站淋巴結檢出數目應≥5枚。這樣術后pT1c-3N0M0 NSCLC患者病理分期會更加準確，從而獲得更好的預后。但本研究是單中心回顧性分析，存在一定的病例選擇偏倚且樣本量較少。另一方面，本研究沒有對具體T分期進行進一步分析，結果存在一定局限性。本研究結果有待大樣本前瞻性多中心隨機對照研究來進一步證實。