右美托咪定對肺損傷保護機理的研究進展

牛靜宜 余駿馬

在心胸外科手術中，單肺通氣(one-lung ventilation, OLV)是常用的一種非生理性通氣方式，能夠為外科醫生提供清晰的手術視野，有效地分隔雙肺以防止炎癥感染和腫瘤播散。在OLV過程中，由于通氣側肺承受較大潮氣量容易發生呼吸機相關性肺損傷，非通氣側肺的反復復張與萎陷容易引起缺血/再灌注損傷以及炎癥反應和氧化應激造成的肺損傷[1-2]。

右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗交感、抗炎、穩定血流動力學、減少麻醉藥物用量及神經保護等作用[3]，其在圍術期麻醉管理中越來越得到重視及應用。近年來，大量的研究發現Dex可以通過多種途徑對肺臟發揮保護作用。本文對Dex在肺損傷保護機理及臨床研究中的最新進展進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

右美托咪定對不同肺損傷的肺功能保護作用

一、急性肺損傷(ALI)

ALI的特點是急性、彌漫性和炎癥性，臨床上表現為呼吸窘迫和頑固性低氧血癥。既往美歐共識會議指出ALI診斷標準為低氧血癥(PaO2/FiO2<300mmHg)，胸片顯示雙肺浸潤，沒有左房高壓的臨床表現。但在臨床上其可靠性和有效性存在一些問題。后經改進和補充，柏林定義根據低氧血癥的程度將ARDS分為輕中重三個級別，其中200 mmHg

1.膿毒癥ALI：膿毒癥患者往往繼發多器官損傷，其中肺損傷較常見。佘漢等研究發現[6]，Dex可顯著改善膿毒癥大鼠的血管內皮屏障功能，降低肺血管通透性，提高ALI大鼠存活率，具有肺保護作用。最近的一項研究中[7]，有學者采用尾靜脈注射脂多糖的方法制備小鼠膿毒癥ALI模型，實驗組采用腹腔注射50μg/kg的Dex進行預處理，可減輕肺病理損傷，降低線粒體ROS和mtDNA水平，降低氧化應激指數(OSI)，增加HIF-1a和HO-1蛋白的核積累，最終分析出Dex通過調節HIF-1a/HO-1信號通路，維持線粒體融合/裂變的動態平衡，從而改善肺功能。

2.創傷ALI：胸部創傷的患者出現胸痛、胸悶、血痰、呼吸困難等癥狀往往合并嚴重的ALI。方清等[8]對大鼠胸部進行撞擊建立雙重打擊致ALL模型，發現靜脈輸注Dex能抑制炎癥反應、脂質過氧反應及細胞凋亡，從而減輕肺損傷，起到肺保護作用。

3.高氧性ALI：氧療是治療呼吸功能不全的主要手段，但長期吸入高濃度氧，會引發肺部炎癥反應，造成高氧性ALI。一項研究通過比較不同劑量Dex對大鼠高氧ALI的影響[9]，發現中、高劑量Dex組大鼠細胞炎性因子和細胞凋亡指數明顯降低，氧合指數和呼吸指數均顯著升高，證明Dex抑制高濃度氧吸入引起的炎癥反應和肺組織凋亡，減輕肺損傷和改善肺功能。郭梅等[10]研究結果與此一致，且他們認為其機制可能與Dex通過α2-AR抑制NF-κB通路的激活有關。

二、體外循環(CPB)下肺損傷

CPB相關性肺損傷的的臨床主要表現為換氣及通氣功能出現障礙，術后肺損傷是CPB下心臟手術最常見的并發癥之一。最近，Kim等研究發現[11]，術中輸注Dex的CPB和亞低溫停循環胸主動脈手術的患者術后TNF-α、IL-6、MDA均下降，表明其具有抗炎和抗氧化應激特征，產生肺保護作用。Cui等人的先前研究結果與此一致，且他們進一步發現Dex組患者術后胸部x線顯示肺滲出降低，氧合指數升高，肺功能明顯改善[12]。此外，近年來在基礎試驗中，通過研究Dex對CPB大鼠肺功能的影響，學者們發現Dex還可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路減輕肺組織的炎癥[13]。

三、呼吸機相關肺損傷(VILI)

機械通氣廣泛用于全麻中。然而，不恰當實施機械通氣可能會導致 VILI的發生。機械通氣時機械外力不僅會直接損傷肺泡結構，還可促進肺泡及循環系統中炎性因子的釋放，最終引發炎癥的級聯瀑布反應[14]。張本旺等[15]認為Dex對VILI大鼠炎癥負性調控作用與激活膽堿能抗炎通路(CAP)，進而下調肺組織中NLRP3炎癥小體、ASC、caspase-1的mRNA及蛋白質的表達相關。另一項研究表明[16]，Dex通過上調肺組織中NLRC3的表達水平減輕大鼠的VILI。

四、單肺通氣(OLV)肺損傷

OLV影響患者肺內氣體彌散功能，時常會發生低氧血癥，可能引起嚴重的氧化應激反應和多種細胞炎性因子的分泌。中國學者王磊等臨床研究證明[17]，靜脈輸注Dex可降低胸腔鏡肺葉切除術中OLV患者肺組織TGF-β1、Smad2、Smad3、IL-6 和 TNF-α，表明Dex可抑制肺組織TGF-β/Smad信號通路，降低炎癥反應從而改善肺功能。此外，COPD患者在OLV手術中，由于肺內右向左分流，以及肺泡通氣和肺灌注分布不均，常引起低氧血癥的發生，Lee和其團隊研究了Dex對接受肺癌手術的中度COPD的患者影響，發現與對照組相比，Dex組患者PaO2/FiO2比率術中和術后均顯著升高且術中死腔通氣顯著減低，表明Dex有效的改善了COPD患者氧合功能[18]。由以上我們推測，Dex可減少OLV機體細胞因子的釋放和加強氧合功能有利于患者自主呼吸的恢復，進而保護肺功能和減少患者術后肺部并發癥。

五、缺血再灌注肺損傷(LIRI)

LIRI是缺血造成的可逆性肺損傷隨著血流的再灌注進一步加重的過程。既往臨床研究發現[19]，Dex能夠明顯減少肺癌手術患者PMN計數，降低XOD與MPO的表達水平，推測Dex可能通過抑制炎癥和氧化應激反應發揮LIRI保護作用。最近，Hong等[20]在研究大鼠LIRI模型時發現，應用Dex預處理，可上調KGF-2啟動子中組蛋白H3K4me3修飾水平，顯著抑制病理損傷和炎癥反應，同時改善肺組織內皮屏障功能障礙。

右美托咪定對肺損傷的相關保護機理

一、抗炎和抗氧化應激作用

單肺通氣時由于通氣對肺泡的過度機械拉伸可能誘導toll樣受體4(TLR4)的釋放，從而激活B細胞的核因子輕鏈增強子(NF-κB)，調節編碼廣泛炎癥分子的基因，促使大量炎性細胞因子釋放[21]。在基礎試驗中[22]，與LPS誘導的ALI模型組比較，Dex預處理明顯提高了因膿毒癥而下調的血清蛋白Cav-1水平，降低了肺組織TLR-4和NF-κB蛋白水平，表明Dex預處理可通過上調Cav-1的表達，抑制TLR-4/NF-κB信號通路的激活，從而對LPS誘導的ALI具有保護作用。近年來，不斷有系統性綜述指出Dex可通過抑制IL-6、IL-8和TNF-α的釋放來減弱免疫反應，有利于患者的康復和預后[23-24]。此外，有研究發現[2]，Dex可降低機體中COX-2、PGD-2的濃度和MPO的活性，從而產生抗氧化應激的作用。

二、激活PI3K/Akt通路和抑制RIPK3/MLKL介導細胞程序性壞死

PI3K/Akt通路在多種臟器功能障礙中發揮了重要的作用，激活 PI3K/Akt信號通路在肺部炎癥中調節細胞存活和氧化應激反應。腸缺血/再灌注是一種臨床急癥，除引起局部腸道損傷外，常伴有遠處器官損傷，尤其是肺損傷。在對大鼠實施腸缺血/再灌注后，出現肺結構明顯破壞、間質水腫、出血、大量中性粒細胞浸潤。隨著Dex的處理干預，肺損傷評分、MPO活性、MDA水平和炎性細胞因子均降低，同時caspase-3、SOD活性和Bcl-2表達增加。肺組織中 CB2受體上調，Akt表達增加，而Dex的保護作用可被CB2受體拮抗劑或PI3K抑制劑逆轉。表明Dex治療對大鼠腸道LIRI的保護作用可能是通過CB2受體上調以及激活PI3K/Akt通路實現的[25]。Jiang等[26]研究發現，在體Dex通過促進AFC顯著降低LPS誘導的肺水腫，阻止α、β和γ-ENaC表達下調，減輕肺組織中的炎性細胞浸潤，激活PI3K/Akt信號通路，增加的 p-Akt的表達，降低Nedd4-2的表達。可見，Dex通過PI3K/Akt/Nedd4-2途徑通過ENaC緩解急性肺損傷中的肺水腫。此外，程序性壞死可導致肺泡上皮細胞、血管內皮細胞等多種細胞死亡并釋放炎癥介質，造成肺泡結構損傷及肺水腫。RIPK1/RIPK3/MLKL是程序性壞死經典信號轉導途徑，RIPK1和RIPK3 參與細胞凋亡和炎性小體激活[27-28]。李夢倩等[29]研究發現應用Dex能明顯減輕LIRI，且肺組織 RIPK3與MLKL含量均明顯降低，他們認為Dex減輕大鼠離體LIRI是通過抑制RIPK3/MLKL肺細胞程序性壞死實現的。因此，我們推測Dex通過作用于α2受體激活PI3K/Akt通路和抑制RIPK3/MLKL介導細胞程序性壞死，從而抑制炎癥反應和細胞凋亡，是其在肺損傷中發揮作用的重要機制。

三、增強缺氧性肺血管收縮(HPV)和改善氧合功能

HPV是肺泡氧分壓下降后的自我調節反應，是維持動脈氧合的重要保護機制。以往有研究指出，HPV是預防低氧血癥最重要的保護機制，在OLV時采取增強 HPV措施，可能會進一步減少非通氣側肺的血流從而改善氧合[30-31]。一方面，Dex通過激動血管平滑肌上α2受體，收縮肺動脈直接增加 HPV。但當Dex血藥濃度的下降，收縮血管作用會減弱，且Dex可激活中樞α2-AR抑制交感神經釋放兒茶酚胺，考慮到這些原因，可能會猜想Dex抑制HPV。然而，一項關于HPV的生理學和麻醉意義的研究表明，缺氧時HPV的作用受PH和CO2分壓等因素影響，且雖然缺氧時肺循環中內源性血管擴張劑NO合成減少, 但肺血管平滑肌細胞對血管擴張藥物反應也會減弱[32]。此外，Xia等試驗研究進一步發現Dex增加血液中NO濃度，舒張通氣側肺動脈，增強缺氧性肺血管收縮效應，改善氧合[33]。由此我們推測DEX的抑制交感神經引起的血管舒張，主要在作用通氣側肺血管α受體上來增加血流，且同時不抑制缺氧的非通氣側肺的HPV，進而整體上加強機體氧合功能。另一方面，Dex通過減少麻醉藥物的劑量間接作用于HPV。大多數麻醉藥物都會抑制HPV，其中揮發性麻醉藥對HPV的影響最為顯著，往往會增加肺內分流[34-35]。近年來多項國內外研究均證實[33,35-36]，在胸科手術OLV期間Dex的應用減少了吸入麻醉藥的用量，進而減弱其對HPV的抑制作用，改善了氧合。

總 結

綜上所述，大量的研究都已證實Dex能夠通過一系列機制對不同肺損傷起到保護作用，包括抑制炎癥反應、減少氧化應激反應、激活PI3K/Akt信號通路、抑制細胞程序性壞死、增強HPV、改善氧合功能等。目前臨床上對于肺損傷的保護性藥物的研究是較缺乏的，DEX對肺損傷的保護作用在臨床實踐中有效改善了患者術中術后肺功能，進一步提高了Dex的臨床應用價值。與此同時，多年來很多研究證實小潮氣量、低FiO2、合適的 PEEP、定時肺復張等肺保護性通氣策略在OLV中能夠減輕機械通氣引起的肺部炎癥與氧化應激反應、減輕肺損傷、降低術后肺部并發癥。因此，今后的研究可將Dex與肺保護通氣策略聯合用于心胸外科手術，使兩者發揮協同作用，從而增強肺保護作用。