慢性阻塞性肺病合并支氣管擴張癥發生機制

薛強 陳俊文 李平

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，簡稱慢阻肺，是以持續進行性氣流受限為特征的常見病，預計到2030年，慢阻肺將成為全球死亡原因的第三位[1]。支氣管擴張由于反復感染和慢性炎癥，引起支氣管異常與持久性擴張，表現為慢性咳嗽、咳膿痰和或咯血，隨著影像技術的不斷發展，慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張不斷檢出，2014年GOLD指南首次將其作為慢阻肺的一種臨床分型，為臨床診斷與治療提供新參考，但目前具體發生機制尚不清楚，早期觀點認為，呼吸道細菌反復定植感染，引起氣道壁結構破壞與損傷，細菌分泌黏液會導致氣道阻塞，二者形成惡性循環，從而發生永久性支氣管擴張，但目前普遍認為，一種強烈的炎癥、氧化應激及免疫缺陷等多種因素共同導致慢性阻塞肺疾病合并支氣管擴張的發生。現在，有學者將其描述為重疊綜合征，簡稱BCOS，潛在BCOS(重疊綜合征)機制不太清楚，而BCOS的診治重在預防發生，減少病死率，所以我們對它的機制作一綜述。

氣道重構缺陷

急性炎癥時氣道平滑肌細胞(ASMC)細胞外基質(ECM)產生一系列結構變化，是BCOS(Bronchiectasis-COPD Overlap Syndrome，BCOS)發生的重要機制之一，基質金屬蛋白酶(MMPs)是一種含鋅內源性蛋白酶，在組織結構重塑中發揮著至關重要的作用。MMP-9(基質金屬蛋白酶9)不僅可以破壞細胞外基質，還可以活化血管、促進炎癥反應[2]。在BCOS(重疊綜合征)早期發展階段，MMP-9被激活后，氣道肌細胞外基質(ECM)包括彈性蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白在內多種蛋白等被降解，氣道肌細胞的骨骼框架結構支持作用和保護作用被破壞，最終導致BCOS(重疊綜合征)的發生。

共同通道-嗜中性粒細胞免疫機制缺陷

感染、過敏或者吸煙等引起氣管上皮細胞和中性粒細胞表面上的粘連分子過度表達，中性粒細胞免疫應答機制激活啟動，一方面過量中性粒細胞浸潤靶向病灶，另一方面中性粒細胞釋放包括髓過氧化物酶(MPO)、中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)在內多種蛋白酶，分泌黏液過多，導致慢性炎癥的發展[3]。Cole所提出的惡性學說指出，支氣管擴張是由于反復感染，引起黏液腺增生、清除功能受損，引起氣道不可逆的擴張，而擴張的支氣管本身就是天然的細菌容器，又引起潛在的病原微生物包括銅綠假單胞菌在內普遍定植，從而導致反復感染[4-5]。嗜中性粒細胞被認為在支氣管擴張的發病機理起關鍵作用[6]，一方面由于黏液功能受損和反復感染會刺激痰液中有效的中性粒細胞趨化因子的升高，包括白介素-1(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNFα)，CXCL8(白細胞介素-8)和LTB4(白三烯B4)引起嗜中性粒細胞的大量遷移，另一方面，血液中的中性粒細胞的生存能力能力提升，啟動了中性粒細胞功能表型信號通路開關，吞噬功能明顯下降，引起細菌進一步定植感染。有研究報道表明，嗜中性粒細胞是慢阻肺病理學的關鍵驅動因素，大量的證據都支持中性粒細胞在炎癥中作用，而氣道慢性炎癥是慢阻肺的病理核心，因此大膽推測，嗜中性粒細胞可認為是BCOS的跨生物共同機制扮演者重要角色。

氣道上皮基底細胞特異功能障礙

慢阻肺患者中支氣管擴張的高流行，可能與慢阻肺的發生機制有關。慢性阻塞性肺病的發展涉及小氣道、肺泡的持續損傷導致氣流受阻，而小氣道的損傷早期發生與氣道基底細胞有關[7]，目前有學者提出新假說：再生的氣道基底細胞特異性功能障礙和易感個體重塑，可能是慢阻肺發展動力，而慢阻肺氣道上皮細胞再生與分化能力差，降低了宿主防御與氣道屏障的功能，使其易于感染并導致持續的炎癥和重塑，相同的機制也可能誘發于支氣管擴張，從這個意義上說，支氣管擴張似乎可以認為是慢阻肺患者氣道病理變化的一部分。

炎癥因子損傷

暴露與炎癥反復刺激導致修復過程的過度與激活，是慢阻肺氣道重塑的重要機制之一[8]，在早期發展階段，中性粒細胞與白細胞介素(IF-6、IF-8、IL-1β)過量聚集引起ECM(細胞外基質)重構，增加BCOS發生的危險[9]，當潛在微生物(PPM)入侵時，巨噬細胞分泌包括腫瘤刺激因子(TNF-β)與轉錄因子，后者與相應的細胞表面抗體結合，從而不斷放大細胞內疊加效應,加重BCOS發生的風險。

PPM定植引起免疫功能失調

PPPM定植是慢阻肺與支氣管擴張共存主要的病理機制,與大多數之前研究一樣,銅綠假單胞菌(PA)是其中最常見的細菌[10]，一方面，PA可能會導致氣道炎癥反應及肺功能損害，另一方面，PA導致與之相關的免疫功能受損。許多的研究表明，支氣管擴張的發病機制可能與T細胞功能喪失有關[11-12]，主要由T細胞完成的細胞免疫應答參與炎癥反應的調節支氣管的擴張，而T細胞由TH17和Theg細胞兩個不同功能CD+T細胞亞群組成，介導炎癥與抗炎作用，起著平衡調節免疫功能作用。最近有研究表明，合并支氣管擴張的慢阻肺患者的血清TH17、Treg、IL-17等明顯超過單純慢阻肺患者[13]，因此大膽推測，PPM定植可能引起細胞包括TH17、Theg細胞在內的免疫細胞功能失調，引起過度炎癥反應引起肺損害從而增加BCOS(重疊綜合征)危險。

氣道粘蛋白減少

粘蛋白是呼吸道上皮細胞產生，對于適當氣道黏液形成至關重要。慢阻肺患者，尤其是慢性支氣管炎患者，黏液分泌增加。這種黏液分泌過多與肺功能加速下降與惡化風險增加有關[14-15]，而MUC2(氣道粘蛋白2)是痰液中主要的氣道分泌蛋白，其次是MUC5B(氣道粘蛋白5B)和MUC5AC(氣道粘蛋白5A)。有研究表明，粘蛋白的分泌受多種因素的影響的調節，例如細菌產物和炎性細胞因子[16]，MUC2基因在體外被慢性肺病患者分泌物中存在的炎癥介質上調，MUC2基因在患者氣道分泌物中存在炎癥介質中上調[17]，Fujisawa[18]的研究表明了時間持續存在與炎癥持續存在抑制粘蛋白的誘導表達。慢性支氣管炎合并支氣管擴張具備這兩個特征，由此，可以大膽推測MUC2基因下調導致氣道粘蛋白減少，引起細菌定植，最終引起氣道重構發生。

脂肪酸結合蛋白4的氣道水平降低

幾項研究表明先天免疫的改變有利于慢阻肺慢性感染的發生，而肺巨噬細胞(Mφ)是發生氣道感染的先天性免疫反應的核心組成成分，Mφ產生脂肪酸結合蛋白 4 (FABP4)，也稱為脂肪細胞 A-FABP 或 aP2。FABP4 是小分子量細胞內脂質伴侶蛋白 FABP 家族的成員，作為分泌性脂肪因子發揮作用，并在呼吸道防御感染中發揮作用[19-20]。在小鼠銅綠假單胞菌感染的實驗模型中，FABP4 的存在可防止呼吸道感染，而慢性阻塞性肺疾病與支氣管擴張共同的病理生理基礎就是氣道慢性感染，而脂肪酸結合蛋白4的氣道水平降低可能與其發生密切相關，通過影響機體的先天性免疫功能加速細菌的定植(PPM)。

α1- 抗胰蛋白酶缺乏癥

AAT 是α1- 抗胰蛋白酶[21]，主要由肝細胞分泌，它對多種細胞類型具有顯著抗炎作用，保護肺部免受蛋白酶及炎癥發揮著重要作用，而正常的蛋白酶-抗蛋白酶平衡存在健康人體中，在吸煙的個體，香煙煙霧中的活性氧促使ATT失活，導致蛋白酶與抗胰蛋白酶失衡，一方面引起中性粒細胞遷移至炎癥區[22]與IF-8濃度升高，有助于慢阻肺的發展。一些研究報告表明AATD與支氣管擴張之間存在關聯，一項涉及嚴重的AAT缺乏受試者研究報告，無論臨床表現如何，幾乎所有支氣管(94.6%)擴張發生率較高，AATD與支氣管擴張，與中性粒細胞彈性蛋白酶活性不完全相反的機制相關，中性粒細胞彈性蛋白酶通過對纖毛上皮、黏液產生、肺氣腫發展和免疫反應失活的影響對支氣管擴張疾病進展產生直接影響[6]，而BCOS機制中免疫功能的缺陷機制中AATD缺乏扮演重要角色。

肺細胞壞死

細胞死亡是不可逆的病理生理過程，是細胞與組織生長與發育的最終結果，主要有壞死、凋亡與自噬性死亡三種方式，還包括不受半胱天冬酶調節壞死性凋亡、細胞焦亡等新方式，細胞死亡是被認為是肺細胞生理結構與功能變化的關鍵因素。

一、凋亡

細胞凋亡是一種代謝活躍的過程，其中細胞死亡具有特征性的形態特征，包括細胞膜收縮、核染色質濃縮、核碎裂和質膜起泡，是嚴格受誘導刺激物密切調控。許多研究發現，凋亡參與慢性阻塞性肺疾病的發病機制[6, 23]。在肺中，由于生長因子戒斷、氧化應激、內質網 (ER) 應激和 DNA 損傷，均可發生內在細胞凋亡。生長因子、細胞因子和其他細胞外配體可以激活酪氨酸激酶受體和 G 蛋白偶聯受體，從而上調促存活信號級聯反應，加速細胞轉化生長，例如，蛋白激酶B (AKT) 被磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的磷酸化激活，并受磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN) 的負調控。磷酸化的 AKK直接抑制 BAD 和半胱天冬酶 9。AKT 還抑制上調促凋亡 BCL2 蛋白的轉錄因子，包括叉頭轉錄因子家族 (FOXO) 和 yes 相關蛋白 (YAP)。AKT 還激活上調抗凋亡 BCL2 蛋白的轉錄因子，包括 cAMP 反應元件結合蛋白 (CREB) 和核因子 kappa B (NF-κB)[24]。

二、壞死

細胞壞死是未調節、突發的的過程，嚴格受多種信號通路影響，如線粒體通透性轉變驅動的壞死、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡。線粒體受一系列蛋白酶刺激物調控，比如BCL2 蛋白家族，在極端氧化應激及鈣內流下，觸發親環蛋白D的改變導致線粒體通透性轉變 (MPT) 驅動，是肺細胞壞死關健前置條件，導致肺細胞腫脹、變性、破裂，最終引起細胞壞死。鐵死亡是一種細胞死亡形式，由嚴重的脂質過氧化誘發，細胞鐵超載，發生途徑依賴性鐵死亡。最近Cloona等動物研究表明鐵反應元件結合蛋白 2 ( IRP2 )基因缺失或鐵螯合劑的消耗，導致小鼠肺細胞鐵超載減低，細胞壞死范圍明顯減少，暗示鐵死亡在BCOS中扮演重要作用[24-25]。

三、自噬

自噬在生物界廣泛存在，是機體一種保護反應，將蛋白質與細胞器靶向溶酶體降解一個過程，自噬與肺氣腫和上皮細胞死亡的發病機制有關，而上皮細胞死亡與肺氣腫是BCOS的最基本生理改變，許多研究發現， 慢阻肺患者的肺部發現自噬途徑的激活明顯增加，特別是在上皮細胞和巨噬細胞中，這些研究還確定了自噬相關蛋白 LC3B 與 Fas 結合促進外源性細胞凋亡。此外，抑制自噬的關鍵介質，包括 LC3B 和 Beclin-1，可以防止香煙煙霧介導的上皮細胞凋亡和空間擴大[26]。其他研究表明，自噬可以防止香煙煙霧介導的細胞衰老[27]，提示自噬在BCOS發病機制中起著重要作用。

能量代謝及其他

能量代謝由與之相關多種信號通路介導并調控，雷帕霉素 (mTOR)是哺乳動物能量代謝的標志，通過一系列調節下游信號通路來實現。腺苷酸(AMP)通過活化蛋白激酶(AMPK)來一方面抑制雷帕霉素(mTOR)分子靶位的激活，另一方面啟動下游信號通路來實現細胞分子能量的啟動與關閉。在低在低營養環境中，腺苷酸(AMP)會抑制雷帕霉素 (mTOR)信號通路的激活啟動，并激活自噬蛋白 Beclin-1 和 UNC-51 樣激酶 1 (ULK1)，不斷形成雙膜自噬體結構，啟動吞噬過程與溶酶體降解細胞器。

展 望

炎癥的形成與機體愈合在BCOS發病機制中發揮至關重要作用，但目前BCOS的具體機制目前仍不完善，迄今為止，關于BCOS的發病機制研究主要集中在動物研究與基礎研究，尤其在小鼠模型橫向研究；關于人的研究很少，尤其是關于人血IL-1β、IL-18、基質金屬蛋白酶家族(MMPs)、凝血系統、泛素連接蛋白、脂肪酸結合蛋白、橋接蛋白等與BCOS的發生的報道較少，且有明顯的差異性，目前有很多問題亟待解決，比如為什么并非所有慢阻肺患者都出現慢性支氣管感染和/或支氣管擴張等問題，比如驗證一種獨立于血管直徑的診斷支氣管擴張的新方法，才能確定慢阻肺中的支氣管擴張作為重疊綜合征診斷標準等，現在需要進一步加深對BCOS發病的大量隨機無偏倚的研究報道，發現更多有效診斷治療方法，挽救更多生命。