免疫聯合化療及抗血管生成致PD-L1高表達伴多發腦轉移的肺母細胞瘤完全緩解1例

宋忠全 莊大潔 郭濤 秦琦 郭桂芳

肺母細胞瘤(pulmonary blastoma，PB)是來源于原始間葉成分的、非常罕見的、具有高度侵襲性的、影像表現微妙、組織學變化大的惡性腫瘤。早期階段采取手術為主的綜合性治療；對于晚期失去手術機會的患者一直局限于化療方案，具有輕度生存獲益，但預后極差。在這里,我們對一位經組織學診斷為ⅣB期(T2aN0M1c、多發性腦轉移)伴PD-L1高表達的29歲男性PB患者的臨床資料進行分析，并證實免疫聯合化療及安羅替尼的有效性。

病例資料

患者男性，29歲，因“咳嗽、痰血、胸痛7天”入院。患者入院前7天無明顯原因及誘因出現陣發性咳嗽、咳痰，咳少量白黏痰，伴痰血，量少，色鮮紅，感胸部隱痛，咳嗽、深呼吸時為著，胸悶、憋氣，活動后明顯，偶感頭痛，余無明顯不適，患者曾自行口服藥物治療(具體不詳)，癥狀緩解不著，后就診于當地醫院行胸部CT示：右肺中葉占位性病變。為求明確診治，遂于2021年5月8日以“肺腫物”入住我科。發病以來，飲食、睡眠可，3月來體重下降約10kg。既往體健，吸煙約12年，平均20支/日；婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫:36.6℃，血壓:127/73mmHg，神志清，精神可，胸廓對稱，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；心、腹查體無異常。初步診斷：肺腫物性質待診：肺惡性腫瘤？阻塞性肺炎。積極完善相關輔助檢查，結果回示：血常規：RBC 3.63×1012/L，Hb 113g/L；CRP 45.8mg/L(參考范圍：0～8mg/L)；呼吸道病原體核酸檢測：肺炎克雷菌DNA陽性，余腫瘤標志物(CY211 、NSE、CEA、CA72-4)、肝功、腎功、電解質、血脂、血糖、PCT、凝血常規、心臟彩超等均未見明顯異常，治療上暫給予抗感染、化痰、止咳、解痙治療。并積極完善頸+胸+腹+盆腔CT平掃+強化，結果回示：右肺中葉占位并阻塞性肺炎，惡性不除外，必要時穿刺活檢；雙肺微小結節；右腎囊腫(圖1)。顱腦MR平掃：顱內多發占位性病變，考慮轉移瘤(圖2)；全身骨掃描未見異常。排除禁忌癥，于2021年5月12日完善支氣管鏡示：右肺中葉開口息肉樣突起阻塞管腔，給予活檢及毛刷(圖3)，后病理(圖4)結果回示：肺母細胞瘤(PD-L1<腫瘤細胞+，85%>)。患者診斷明確，臨床分期T2aN0M1cⅣB期，無手術機會,經院內多學科討論，可試行免疫聯合化療及抗血管生成治療，家屬表示同意，完善免疫前檢查：皮質醇、TSPOT、甲功、BNP、ACTH均未見明顯異常，于2021-05-15給予“紫杉醇脂質體 240mg+順鉑70mg+帕博利珠單抗 200mg+安羅替尼8mg”治療，無明顯不適出院。院外一般情況可，惡心、嘔吐不著，無發熱、腹瀉等不適，并于2021-06-05完成第2周期全身治療。后患者于2021-06-25再次入院，完善胸部CT評估示：病灶完全消失(圖5)，顱腦MRI示轉移瘤明顯吸收(圖6)，考慮治療有效。

圖1 胸部CT平掃+強化。(A)肺窗：右肺中葉近肺門處見軟組織腫塊影，可見分葉，大小約4.2cm×3.2cm，部分支氣管截斷，遠端見片狀密度增高影；(B)縱隔窗：增強掃描輕度強化，未見腫大淋巴結影。(2021年5月11日)

圖2 顱腦磁共振。(A)左側頂葉結節樣長T1長T2信號，彌散受限不明顯，長徑約2.0cm，增強后可見環形強化,周圍水腫無強化；(B)右側顳葉占位性病變；(C)左側顳葉占位性病變；(D)右側枕葉可見環形強化的轉移灶。(2021年5月11日)

圖3 纖維支氣管鏡。右肺中葉開口息肉樣突起阻塞管腔。(2021年5月12日)

圖4 氣管鏡病理。(右肺中葉新生物)惡性腫瘤，結合免疫組化符合肺母細胞瘤。免疫組化結果：CK廣(+)、TTF-1(+)、Syn(局部+)、CgA(少許+)、CD56(少許+)、Beta-catenin(細胞核及細胞漿+)、ACTH(-)、CK7(-)、P40(-)、CK5/6(少許+)、Vimentin(+)、CK20(-)、CDX2(-)、ALK(-)、PD-1(-)、PD-L1(腫瘤細胞+，85%)、Ki-67指數(45%)。(備注：HE染色，10×40倍)

圖5 胸部CT平掃。(A)肺窗：右肺中葉未再見占位性病變，遠端片狀影消失；(B)縱隔窗：原右肺中葉惡性腫瘤完全緩解。(2021年6月25日)

圖6 顱腦磁共振。(A)左側頂葉結節樣病灶較前明顯吸收；(B)原左側顳葉轉移灶消失，右側顳葉轉移灶較前明顯吸收；(C)右側枕葉轉移灶明顯減小。(2021年6月26日)

討論及文獻復習

肺母細胞瘤(PB)是十分罕見的惡性腫瘤，好發于30～50歲的吸煙男性[1]，具有進展迅速、侵襲性強、預后差、影像多變等特點，癥狀無特異性，可表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶等。影像學及血液學檢查可輔助PB診斷，但最終需要病理組織學確診。其影像學常表現為密度均勻、圓形或類圓形、單發或多發的位于肺外周的軟組織影，少數可見鈣化灶，增強掃描示輕中度強化，其間可見大血管穿行，伴或不伴肺不張、阻塞性肺炎、胸腔及心包積液[2]。對于PB無特異性的腫瘤標志物，早期研究表明[3]此類患者可出現CEA、NSE、AFP升高，尤其是AFP升高。本例患者表現為右肺中葉單發的類圓形伴輕度強化的軟組織影，AFP未查，CEA、NSE未見升高。

PB患者早期采取手術為主的綜合治療，術后可輔助放化療；對于失去手術機會的晚期患者，目前治療受限于化療，多數患者對化療不敏感。目前尚無標準的化療方案，可選的藥物包括：依托泊苷、鉑類、阿霉素、多西他賽、環磷酰胺、長春新堿、紫杉醇等，早期已進行了多種聯合方案的試驗，但均未見明顯的生存獲益。隨著靶向治療、抗血管治療及免疫治療的發展，逐漸改變了NSCLC的治療格局，大大提高了NSCLC的生存，基于此，PB的靶向、抗血管、免疫治療逐漸顯現，但多為個案報道，缺乏大規模的循證醫學證據。

一項回顧性研究[4]顯示了，在16名PB患者中可見ERBB4、ALK、MET、BRAF、RAF1、PTEN、EGFR和PiK3CA陽性表達，前期的臨床研究[5]也提示攜帶EGFR突變的患者能從EGFR-TKI中獲益。也有報道[6]，1例攜帶ROS1融合基因的患者經克唑替尼治療后獲得7個月的無進展生存期。同時相關研究表明[2,7]，PB腫瘤組織中有大量血管走形，說明新生的血管在其發生發展中起重要作用，也提示了抗血管治療的可能。最近的一則報道[8]，安羅替尼聯合化療使術后復發的腫瘤病灶明顯縮小，提示PB患者可獲益于安羅替尼。

隨著腫瘤免疫治療的興起，及對PD-1/PD-L1通路在腫瘤發生發展中作用的不斷認識，Bosch-Barrera等[9]率先報道了1例伴PD-L1高表達的肺母細胞瘤，提示該患者可能從免疫檢查點抑制劑中獲益，遺憾的是限于當時的條件并未接受免疫治療。最新研究指出[10]，抗血管藥物既能使腫瘤血管正常化，又可通過多種途徑來激活針對腫瘤的免疫應答，而免疫檢查點抑制劑不僅可以去除免疫耐受及逃逸，還能促進血管正常化，二者在作用上相得益彰。安羅替尼是我國自主研發一種新型口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能通過多種通路抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長[11]；帕博麗珠單抗是一種抗PD-1的單克隆抗體，通過抑制T細胞表面PD-1與腫瘤細胞表面PD-L1/PD-L2的結合，從而恢復抗腫瘤免疫[12]，二者聯合相輔相成。基于以上證據，本例患者選擇“化療+免疫+抗血管”治療方案，并證明此種聯合的有效性。

綜上所述，本文為1例PD-L1高表達伴多發腦轉移的肺母細胞瘤患者，經“紫杉醇脂質體+順鉑+帕博麗珠單抗+安羅替尼”2周期后獲得完全緩解。但本例患者治療中存在一些缺陷：沒有測定可預測療效的AFP、沒有進行腫瘤驅動基因的檢測。