原發灶不明頸部淋巴結轉移鱗狀細胞癌的臨床分析

李詩洲，何曉光，林 雁，李玉曉，楊 曦，王曉雨，楊聲豪

（昆明醫科大學第一附屬醫院耳鼻喉二科頭頸外科，云南 昆明 650032）

原發灶不明頸部淋巴結轉移癌（cervical metastatic carcinoma of unknow primary Site，CCUP），指經病史、體格檢查、內窺鏡檢查、超聲、CT 和/或MRI 影像學檢查后，無任何原發癌灶，其診斷標準包括病史、體格檢查、內窺鏡檢查、超聲、CT 和/或MRI 檢查等[1-2]。許多患者一開始都是“未知的原發腫瘤”，但大多數都是通過仔細的體檢、內窺鏡檢查和影像學檢查確定的原發腫瘤[3]。只有這樣的評估之后，患者才能被歸類為原發不明的頸部轉移癌（neck cancer with an unknown primary，NCUP），NCUP 是更具體、合適的縮寫，而不是CCUP[1]，因為后者也通常用于原發灶不明的鎖骨以下廣泛的系統性癌癥轉移。全世界每年有超過80 萬名患者被診斷為頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC），其死亡率接近50%。NCUP 占發頭頸部癌約1%～7%[4]，隨著尋找原發腫瘤的范圍的擴大，這一比例下降[5]。在現代影像技術及進行廣泛的內鏡檢查后，不明原發腫瘤的百分比降至3%以下[6]。無法發現原發部位的原因可能包括腫瘤體積小、位置隱蔽（例如扁桃體隱窩）、生長速度緩慢和原發腫瘤可能消退等[7]。除T1 聲門癌外，頭頸部鱗狀細胞癌易于發生淋巴結轉移，高達75%的下咽癌和90%的鼻咽癌在診斷時出現淋巴結轉移，與同等的T 期淋巴結陰性原發灶相比，頸部轉移淋巴結與預后更差[8]。從回顧性研究中獲得的知識和治療患者的經驗，構成了原發灶不明頸部淋巴結轉移鱗狀細胞癌患者治療策略的基礎。

1 資料與方法

1.1 病例資料

分析昆明醫科大學第一附屬醫院2018 年9 月至2020 年12 月首診首治23 例原發灶不明頸部淋巴結轉移鱗狀細胞癌患者的臨床資料，隨訪至 2020 年12 月，隨訪時間為（20.04±7.38）月，后續診治過程中予以定期隨訪、復查。本研究經昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（倫理批件號：2021 倫理L 第55 號）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準[9]：（1）年齡≥18 歲；既往無惡性腫瘤病史；（2）以頸部淋巴結腫大為首診主訴；（3）經頸部淋巴結活檢證實淋巴結轉移鱗狀細胞癌；（4）入院后經體格檢查，血常規及生化檢查、鼻咽喉腔內鏡檢查、頸部及胸部增強CT/MRI，腹部超聲等常規檢查未能明確原發灶；（5）配合定期隨訪復查（每隔3 個月）。

排除標準：（1）病理類型不明確，或者診斷為其他類型轉移癌，非鱗癌患者；（2）最終病檢診斷為淋巴瘤；（3）原因不明或意外死亡者；（4）病例資料不完整欠缺者或者失訪者；（5）拒絕接受規范化的治療。

1.3 觀察指標

選擇患者的年齡、性別、原發部位是否明確、頸部淋巴結轉移區域、腫瘤分期、P16+等作為分析指標，分析影響預后因素，結合相關文獻資料探討各因素對該類患者預后的影響。

1.4 統計學處理

采用SPSS25.0 軟件包進行數據分析，采用單因素分析及Cox 回歸分析，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗進行統計學顯著性分析，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料分析

男性患者18 例，女性患者5 例，各占78.26%、21.74%，年齡（52.74±13.73）歲，病程（3.69±3.66）月，有煙酒史患者數為15 例，占65.22%，無煙酒史8 例，占34.78%，EBV 陽性9 例，占39.13%，陰性14 例。隨訪時間為（20.04±7.38）月。截至隨訪時間結束存活的例數為19 例，占82.60%，死亡4 例，占17.40%。在后續診治、隨訪過程中有部分患者最終明確原發灶，其中鼻咽癌5 例，占21.74%，扁桃體癌3 例，占13.05%，喉癌1 例，占4.35%，膀胱癌1 例，占4.35%，鰓裂囊腫癌1 例，占4.35%，舌癌2 例，占8.70%，食管癌2 例，占8.70%，原發灶不明8 例，見表1。

表1 患者基本臨床資料[±s/n（%）]Tab.1 Basic clinical data of patients [±s/n（%）]

表1 患者基本臨床資料[±s/n（%）]Tab.1 Basic clinical data of patients [±s/n（%）]

2.2 單因素分析及多因素分析

通過單因素分析，患者的生存預后與性別（P=0.194 ＞ 0.05）、病程（P=0.895 ＞ 0.05）、煙酒史（P=0.589 ＞ 0.05）、EBV+（P=1.000 ＞ 0.05）、淋巴結轉移區域（P=0.660 ＞ 0.05）、P16+（P=0.194 ＞0.05）、原發灶是否明確均無相關性（P=1.000 ＞0.05），差異無統計學意義（P＞ 0.05），但與患者的年齡相關（P=0.024 ＜ 0.05），見表2。經過Cox 回歸分析，性別（P=0.197 ＞ 0.05）、年齡（P=0.062 ＞0.05）、病程（P=0.655 ＞ 0.05）、煙酒史（P=0.519 ＞0.05）、EBV+（P=0.978 ＞ 0.05）、淋巴結轉移區域（P=1.000 ＞ 0.05）、P16+（P=0.121 ＞ 0.05）、原發灶是否明確均無相關性（P=0.851 ＞ 0.05），差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表2 單因素分析結果[±s/n（%）]Tab.2 Results of single factor analysis [±s/n（%）]

表2 單因素分析結果[±s/n（%）]Tab.2 Results of single factor analysis [±s/n（%）]

表3 Cox 回歸分析結果Tab.3 Results of Cox regression analysis

2.3 患者的生存曲線

運用Log-rank 檢驗對患者的性別、年齡、煙酒史、EBV+、P16+、淋巴結轉移分區、N 分期、原發灶是否明確進行統計學顯著性分析，用Kaplan-Meier 法繪制生序曲線。結果顯示女性患者生存率相對于男性患者的低，但差異無統計學意義（P=0.167 ＞ 0.05），見圖1。EBV+、P16+、煙酒史等差異均無統計學意義。見圖2～圖4。原發灶明確的患者生存率較高，原發灶不明的生存率較低，但差異無統計學意義（P=0.851 ＞ 0.05），見圖5。在N 分期中，N 分期越后，生存率越低，但差異無統計學意義（P=0.749 ＞ 0.05），見圖6。

圖1 性別的K-M 曲線Fig.1 The K-M curve of gender

圖2 煙酒史的K-M 曲線Fig.2 K-M Curve of alcohol and tobacco history

圖3 EBV+的K-M 曲線Fig.3 K-M for EBV

圖4 各淋巴結分區轉移的K-M 曲線Fig.4 K-M curve of regional lymph node metastasis

圖5 原發灶是否明確的K-M 曲線Fig.5 Whether the primary focus is clear K-M curve

圖6 N 分期的K-M 曲線Fig.6 K-M Curve of N stage

3 討論

原發灶不明頸部淋巴結轉移鱗狀細胞癌（NCUP）患者，最常見的臨床表現是頸部無痛性腫塊，可以是單發或多發腫塊。最常見的淋巴結轉移區域是Ⅱ、Ⅲ區，這表明原發部位很大可能來源于口咽、下咽或聲門上喉部。

目前認為，不能發現NCUP 原發灶可能的原因有：首先，腫瘤的原發灶較小且部位隱匿，現有的檢查技術還不能敏感地發現腫瘤；其次，由于不明的機制，腫瘤的原發灶已經消失；此外，檢查手段選擇不當，或診斷醫師內鏡操作或者影像閱片經驗不足，可能造成少數漏診。診斷的主要目標是確定原發腫瘤的位置，確定局部病變的程度（包括結外擴散），并排除遠處轉移。原發灶的確定有助于指導患者個性化治療。NCUP 只是一個“一類別癌的統稱”，可能來源于鼻咽癌、扁桃體癌、喉癌等，所有這些癌癥具有不同的生物學行為，其治療方法也不一樣。

標準化檢查包括嚴謹細致的病史詢問、體格檢查和影像學檢查等。內鏡下應該仔細檢查鼻咽、口咽、下咽及喉部黏膜，NBI 可幫助高內鏡檢查的敏感性。超聲、增強CT 及MRI 或者PET-CT等是NCUP 最主要的影像診斷檢查方法[10]。若發現或可疑是原發部位，應盡快進行活檢，例如細針穿刺細胞學檢查（FNA）或開放性淋巴結活檢。超聲引導下對受累淋巴結進行穿刺比開放活檢的侵入性小得多。FNA 是首選的診斷方法。

口咽癌（oropharyngeal cancer，OPC）與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有著密切的聯系[11]，HPV 相關的OPC 的發病率相對于煙草相關的OPC 增加，后者較少局限于口咽部，現在有證據表明，高達90%的病例最初被認為與HPV 或EBV 有關，因此，在轉移淋巴結中檢測到EBV 或HPV 可能有助于確定其起源部位[12]。P16 在淋巴結轉移中的表達與腫瘤起源部位高度相關。P16 可以作為HPV 相關癌癥的替代標記物，但可能產生假陽性結果，在組織學上，HPV 相關的癌癥往往是外生性，而p16 陰性的癌癥通常是浸潤性的，通常與p53 突變有關，在p16 陰性組中存在表型的異質性，這可能是未來幾年的研究進展方向，完善對p16 陰性癌癥的不同表現的相關研究[13]。在我國南方，EBV 檢測比HPV 更重要。在這種情況下，頸后三角或咽后淋巴結腫大可能是一個線索，但也可能出現孤立的II 區淋巴結，因為II 級淋巴結是鼻咽癌淋巴結轉移中第二常見的部位（70%），僅次于咽后淋巴結[14]。因此，所有原發灶不明的頸部淋巴結轉移癌，建議至少采用p16 免疫組織化學和EBV 原位雜交。

目前，原發灶不明頸部淋巴結轉移鱗狀細胞癌患者治療的方案取決于原發腫瘤部位（如果發現）、N 分期以及HPV/EBV 狀態。選擇包括頸清掃加或不加術后輔助治療、直接放療或聯合化療加放療[7，15]。單一模式（手術或放射治療）更適用于早期NCUP 的治療。有關研究表明[10，16]，原發灶對患者的預后和存活率有關。本研究顯示女性患者生存率相對于男性患者低，但差異無統計學意義。在N 分期中，N 分期越后，生存率越低，但差異無統計學意義。原發灶明確的患者生存率較高，原發灶不明的生存率較低，但差異無統計學意義。根據NCUP 患者病情的差異，根據各個病人的具體病情和客觀條件等選擇最佳的治療方案，盡可能的減少腫瘤復發，提高患者生存質量。