阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗及肝損傷的影響

王建軍，夏澤海，王藝君，呂群

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種常見代謝性疾病，在西方國家其總體患病率為25%，在我國NAFLD 患病率也呈逐年增多趨勢[1]。NAFLD 主要臨床特征為排除酒精及其他已知肝臟疾病所導(dǎo)致的三酰甘油在肝臟內(nèi)聚集，臨床可表現(xiàn)為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和（或）纖維化及終末期肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎預(yù)計最終將超過丙型肝炎病毒和酒精性肝病，成為肝移植的主要原因[2]。

目前認(rèn)為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）能導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，但確切機(jī)制尚未完全闡明，其中“二次打擊”學(xué)說受到矚目，胰島素抵抗是代謝綜合征的關(guān)鍵特征，被認(rèn)為在脂肪肝浸潤的第一重打擊中起著核心作用[3]。胰島素抵抗可能參與了OSAHS 導(dǎo)致的NAFLD 的發(fā)生發(fā)展。然而在胰島素抵抗與夜間間歇性缺氧之間也存在著千絲萬縷的聯(lián)系，本研究旨在探討夜間間歇性缺氧對NAFLD 患者胰島素抵抗及肝損傷的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年9月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院診治的NAFLD 患者共60例，所有患者均完成夜間多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）是否≥5和（或）夜間最低血氧飽和度≤90%，分為OSAHS 合并NAFLD 組（30例）和單純NAFLD 組（30例）。收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及吸煙狀況等基本資料。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～80歲；（2）符合NAFLD診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除長期飲酒史，以及慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺部感染、間質(zhì)性肺病、病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損及肝硬化等慢性肝臟疾病及腫瘤病史。

1.3 方法

1.3.1 PSG檢測 采用美國邦德多導(dǎo)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)測夜間睡眠7 h 以上。OSAHS診斷參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：臨床有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡（ESS 評分≥9 分）等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞，AHI≥5 次/h 和（或最低血氧飽和度≤90%）可診斷OSAHS；對于日間嗜睡不明顯（ESS評分＜9分）者，AHI≥10 次/h或AHI≥5 次/h，存在認(rèn)知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠等1 項或1 項以上OSAHS 合并癥也可確立診斷，通過PSG 篩選出夜間間歇缺氧患者。

1.3.2 彩色多普勒超聲檢查 清晨空腹8 h以上，以彩色多普勒超聲篩查脂肪肝患者。符合以下3 項中（肝臟近場回聲增強(qiáng)、遠(yuǎn)場回聲衰減以及肝內(nèi)血管顯示不清）2 項及以上者為脂肪肝。

1.3.3 肝臟脂肪變性及肝功能損傷檢測清晨空腹抽取靜脈血，檢測血清總膽固醇、三酰甘油、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)。

1.3.4 胰島素抵抗指數(shù)評估 以穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）的胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）來評估胰島素抵抗水平。清晨空腹抽取靜脈血，檢測血清胰島素水平及空腹血糖水平，HOMA-IR=[空腹血清胰島素（ U/ml）×空腹血糖（mmol/L）]/22.5。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布采用中位數(shù)表示，采用t 檢驗或非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史及BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。OSAHS 合并NAFLD組血膽固醇、三酰甘油、ALT 和AST 水平均高于單純NAFLD組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組胰島素抵抗水平比較 OSAHS 合并NAFLD 組AHI指數(shù)、空腹血清胰島素及HOMA-IR 指數(shù)均高于單純NAFLD 組（均P ＜0.05），OSAHS 合并NAFLD 組夜間最低血氧飽和度低于單純NAFLD組（P＜0.05），兩組空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組胰島素抵抗水平比較

2.3 中重度OSAHS 與輕度OSAHS 患者胰島素抵抗水平比較 OSAHS 合并NAFLD組患者中，AHI≥15患者空腹胰島素水平及HOMA-IR 指數(shù)均高于AHI＜15 患者（均P ＜0.05）；OSAHS 合并NAFLD組患者中，夜間最低血氧飽和度＜85%患者空腹胰島素水平及HOMAIR 指數(shù)均高于夜間最低血氧飽和度≥85患者，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表3。

2.4 NAFLD患者夜間間歇性缺氧與胰島素抵抗及肝功能損傷相關(guān)性分析 兩組患者AHI 指數(shù)與空腹胰島素水平、HOMA-IR、ALT 及AST 均呈正相關(guān)（均P＜0.05）；夜間最低血氧飽和度與空腹胰島素水平、HOMA-IR、膽固醇、ALT及AST 均呈負(fù)相關(guān)（均P ＜0.05）。見表4。

表4 AHI 及夜間最低血氧飽和度與胰島素抵抗及肝損傷指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

NAFLD 是一種常見的慢性代謝性肝臟疾病，其發(fā)病機(jī)制有多種因素導(dǎo)致，脂肪肝浸潤、炎癥、氧化應(yīng)激和進(jìn)行性纖維化等均有被提及與NAFLD 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3]。目前對于OSAHS引起NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，“二次打擊”學(xué)說備受矚目[3]。多種因素如肥胖、糖尿病等可導(dǎo)致胰島素抵抗，引起三酰甘油在肝細(xì)胞胞質(zhì)中沉積，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而夜間間歇性缺氧可能在肝脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變中起著關(guān)鍵性作用。

本研究發(fā)現(xiàn)存在夜間間歇性缺氧的NAFLD患者其血脂代謝異常更為顯著，該部分患者血清三酰甘油水平高于單純NA LFD 患者組，表明夜間間歇性缺氧可加重患者血脂代謝異常。三酰甘油通常與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，血清高水平的三酰甘油也是導(dǎo)致肝細(xì)胞三酰甘油沉積的重要原因。相關(guān)性分析顯示血清膽固醇水平隨著夜間最低血氧飽和度的降低而升高，這表明夜間缺氧程度和脂質(zhì)積累之間存在密切關(guān)聯(lián)，缺氧越嚴(yán)重，脂質(zhì)積累越明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 的肝功能損傷程度與OSAHS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。OSAHS 合并NAFLD 患者血清ALT 和AST 水平也較單純NAFLD 患者更高，這表明夜間間歇性缺氧會加重肝細(xì)胞損傷。肝臟對缺氧較為敏感，反復(fù)的夜間間歇性缺氧會加重肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致單純性脂肪肝向肝炎及肝硬化轉(zhuǎn)變。AHI指數(shù)與ALT、AST 呈正相關(guān)；夜間最低血氧飽和度與ALT、AST 呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果表明夜間缺氧越重肝損傷越明顯。盡管有個例報道夜間持續(xù)氣道正壓通氣可逆轉(zhuǎn)NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，但仍需要更多的循證學(xué)證據(jù)，目前對于糾正夜間缺氧是否能逆轉(zhuǎn)NAFLD 的發(fā)生發(fā)展仍有待進(jìn)一步研究證實[5-6]。

胰島素抵抗在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。本研究結(jié)果顯示OSAHS 合并NAFLD 組血清胰島素水平和HOMA-IR 指數(shù)均高于單純NAFLD組，這表明存在夜間缺氧的NAFLD患者胰島素抵抗水平更為明顯。在AHI≥15 次/h 的患者中其HOMA-IR 指數(shù)高于AHI＜15 次/h及單純的NALFD患者，進(jìn)一步相關(guān)性研究結(jié)果顯示，HOMA-IR 指數(shù)與AHI 指數(shù)呈正相關(guān)，而與夜間最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)。這可能機(jī)制為夜間間歇性缺氧導(dǎo)致人體處于應(yīng)激狀態(tài)下，從而導(dǎo)致應(yīng)激性血糖升高，通過負(fù)反饋性機(jī)制，使患者出現(xiàn)高胰島素血癥，長時間反復(fù)的缺氧刺激必然導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。胰島素抵抗和高胰島素血癥是促進(jìn)脂肪肝代謝綜合癥的組成部分。也有研究者認(rèn)為NAFLD 本身會導(dǎo)致胰島素降解受阻，從而誘導(dǎo)慢性高胰島素血癥[7-8]。

綜上所述，OSAHS合并NAFLD患者存在更為顯著的血脂代謝異常、肝功能損傷及胰島素抵抗水平，而這恰恰也是NAFLD 發(fā)病機(jī)制中首次打擊的主要原因。因此，對于OSAHS 合并NAFLD 患者早期及時有效的干預(yù)，糾正夜間缺氧，為該部分患者的治療起到積極有效的作用。