化學藥物與貝伐珠單抗聯合治療晚期胃癌的臨床效果探討

王子紅，陳文彰（通信作者）

（北京市石景山醫院腫瘤科 北京 100040）

胃癌是消化系統常見惡性腫瘤，起病隱匿，早期癥狀不明顯，發病時會伴有持續性腹痛，嚴重者疼痛會放射到背部、腰部等，嚴重影響患者的身心健康，生活質量明顯下降。胃癌早期診斷難度較大，容易發生誤診或者漏診的現象，部分患者確診時已處于晚期，失去手術機會，只能采用姑息治療來延長生存時間，整體預后差。基于此，尋找有效的晚期胃癌治療措施非常重要。目前，化療仍是晚期胃癌的主要治療手段，但臨床缺乏療效較好的化療方案，且化療后容易發生毒副反應，患者整體療效的滿意度較低。靶向治療是近年來研究的熱點，貝伐珠單抗為分子靶向抗腫瘤藥物，能抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），減少腫瘤新生血管，抑制腫瘤增殖，達到良好治療作用。本研究旨在探討化學藥物與貝伐珠單抗的臨床療效，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2021 年6 月北京市石景山醫院收治的62 例晚期胃癌患者，采用隨機數字表法分為觀察組（= 28）和對照組（= 34）。納入標準：①所有患者均經病理活檢確診為晚期胃癌；②卡式功能狀態評分（Karnofsky Performance Status, KPS）≥60 分；③預計生存時間＞3 個月。排除標準：①嚴重肝腎功能障礙；②既往使用過本研究化療方案；③有化療禁忌、藥物過敏等。觀察組男22 例，女12 例；年齡38 ～80 歲，平均年齡（58.4±10.5）歲；對照組男20 例，女8 例；年齡40 ～81 歲，平均年齡（58.8±10.2）歲。

1.2 方法

對照組使用奧沙利鉑聯合替吉奧或5-FU 化療方案治療：（1）第1 天奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337）85 mg/m靜脈滴注，第1 ～2 天5-FU（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020959）400 mg/m靜脈推注。（2）持續靜脈泵入600 mg/m，連續22 h，或服用替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135），80 mg/m，分2 次服用。觀察組在對照組使用貝伐珠單抗治療，第1 ～14 d 貝伐單抗（Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批準文號S20120069）75 mg/m靜脈滴注。兩組均28 d為1 個治療周期，共治療2 個周期后評價療效。

1.3 觀察指標

（1）療效判定。完全緩解（complete remission,CR）：腫瘤病灶完全消失，持續4 周以上；部分緩解（part remission, PR）：腫瘤兩個最大垂徑乘積減少超過50%，無新發病灶，維持4 周以上；穩定（stable disease, SD）：腫瘤兩個最大垂徑乘積縮小＜50%或增大＜25%，無新發病灶，維持4 周以上；進展（Progress disease, PD）：腫瘤兩個最大垂徑乘積增大≥25%，或出現新發病灶。臨床緩解率=（CR+PR）例數/本組總例數×100%；臨床有效率=（CR+PR+SD）例數/本組總例數×100%。（2）比較兩組患者治療前后檢測血清糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）和糖鏈抗原242（carbohydrate antigen 242, CA242）。抽取靜脈血3 mL，用電化學發光免疫法檢測。（3）統計惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、脫發、肝腎功能異常等毒副反應發生率。（4）治療前后評估兩組患者KPS 評分，得分越高，健康狀態越好。（5）治療前后采用健康調查簡表（the MOS item short from health survey, SF-36）從心理健康、軀體疼痛、總體健康等8 個維度評估，共36 個條目，總分100 分，分值越高，生活質量越好。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 兩組近期療效比較。

治療后，觀察組臨床緩解率（55.88%）、臨床有效率（85.29%）高于對照組（25.00%、60.71%），差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組晚期胃癌患者近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較。

治療前，兩組CA199、CEA、CA242 比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組CA199、CEA、CA242低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組晚期胃癌患者治療前后腫瘤標志物水平比較（ ± s, mg/L）

2.3 兩組毒副反應發生率比較。

治療后，兩組惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、脫發、肝腎功能異常等毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（＞0.05），見表3。

表3 兩組晚期胃癌患者毒副反應發生率比較[n（%）]

2.4 兩組治療前后KPS 評分比較。

治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組KPS 評分高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后KPS 評分比較（ ± s，分）

2.5 兩組治療前后生活質量比較

治療前，兩組生活質量比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組生活質量評分優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表5。

表5 兩組晚期胃癌患者治療前生活質量比較（ ± s，分）

表5（續）

3.討論

胃癌是發病率較高的惡性腫瘤之一，我國70%的胃癌患者確診時已經是晚期，病死率較高。晚期胃癌已發生局部擴散或遠處轉移，無法進行手術治療，化療是治療晚期胃癌患者的首選方法之一。臨床研究顯示，接受化療治療的晚期胃癌患者生存期達7 ～8 個月，而未接受化療者僅為3 ～4 個月。

奧沙利鉑聯合替吉奧或5-FU 化療方案為臨床常用化療方案。（1）奧沙利鉑為第3 代鉑類抗腫瘤藥物，其水化衍生物可與腫瘤DNA 發生鏈內及鏈間交聯，抑制DNA合成，發揮細胞毒作用，且有較好的抗腫瘤活性，達到抑制腫瘤增殖的目的。（2）5-FU 是胃腸道腫瘤首選化療藥物，5-FU 中代謝產物磷酸尿嘧啶脫氧核苷酸能后與胸腺嘧啶脫氧核苷酸及還原型脫氧核苷酸相結合，形成三重復合體，這種復合體能夠對腫瘤細胞的DNA 合成產生較強的阻礙；5-FU 與奧沙利鉑合并可協同增效，是大多數胃癌患者的治療方案中比較常用的一種。

近年來，分子靶向治療是腫瘤研究的熱點。胃癌作為實體腫瘤的一種，它的生長和轉移都需要豐富的血液和營養作為支持，因此血管的生長狀況對腫瘤的發展有非常重要。（1）腫瘤細胞其自身可以分泌VEGF 來為血管的生成進行誘導。VEGF 是具有高度親和力的糖蛋白，能特異性結合血管內皮細胞，并能調控細胞的增殖、遷移等。（2）貝伐珠單抗由基因重組制成的血管內皮生長因子人源化單克隆免疫球蛋白G1 抗體（immunoglobulin G1, IgG1），通過抑制組織內VEGF 與其表面受體結合，抑制內皮細胞有絲分裂，阻止新生血管形成，促使腫瘤血管退化，切斷腫瘤細胞營養供應途徑，減少腫瘤血供，抑制腫瘤細胞生長，可驅使腫瘤血管正常化，降低腫瘤組織間滲透壓，阻斷腫瘤細胞轉移。

臨床研究顯示，單用貝伐珠單抗的療效有限，而聯合化療共同治療能提高化療藥物的敏感性，提升整體抗腫瘤療效，本文結果顯示，觀察組臨床緩解率（55.88%）、臨床有效率（85.29%）高于對照組（25.00%）、（60.71%），差異有統計學意義（＜0.05）。治療前，兩組CA199、CEA、CA242 比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組CA199、CEA、CA242 低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。兩組惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、脫發、肝腎功能異常等毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（＞0.05）。治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組KPS 評分高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。提示化學藥物與貝伐珠單抗聯合治療晚期胃癌的臨床療效確切，安全性高。

綜上所述，化學藥物與貝伐珠單抗聯合治療晚期胃癌的臨床療效顯著，能夠有效提升腫瘤抑制效果，降低腫瘤標志物水平，且安全性較高，有利于提高晚期胃癌患者生存質量，值得臨床應用。