運動對輕度認知障礙老年人認知功能干預效果的元分析

郭成根，孫 璞，陳奧娜

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是指大腦正常衰老和癡呆之間的過渡階段［1］。早期表現為輕度的記憶力下降，但很快會發展為嚴重的認知損害和功能性障礙［2］。老年癡呆已成為繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，威脅人類生命健康的第3大因素［3］，盡早對MCI老年人施予積極干預對于延緩癡呆的發生具有重大意義。由于認知障礙病程長、難逆轉，當前尚無治療MCI有效藥物。相反，美國MCI指南聲明，藥物治療可能會增加患認知障礙的風險［4］。

運動作為改善MCI老年人認知功能的一種方式備受關注。先前雖已有人進行了運動干預MCI老年人元分析的相關研究，但一方面運動對MCI老年人認知功能的干預效果仍存爭議，例如：Barreto等［5］元分析顯示，運動并不能有效緩解癡呆患者和輕度認知障礙患者臨床意義上的認知功能衰退。另一方面，雖然一些研究顯示運動可改善MCI老年人認知功能［6］，但這些研究中認知功能的檢測手段不一致，導致干預結果的效應量存在很大的差異，影響了結果的準確性。此外，運動方式、運動周期、運動頻率等調節變量在干預中尤為重要。例如：運動的次數和間歇時間會影響到了腦血流和血氧含量，這可能是運動通過皮質活動影響大腦認知功能的生物學機制［7］。然而，目前對各調節變量與MCI老年人認知功能的量效關系仍缺乏清晰的認識［8］。

簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）檢測結果可靠且是國際上采用最廣泛的認知功能測評手段之一［9］。基于此，本研究運用元分析方法對接受運動干預的MCI老年人認知功能的MMSE得分進行統計學處理，分析運動對MCI老年人認知功能的干預效果。在此基礎上，繼續考察7個調節變量（運動方式、運動周期、運動頻率、運動時間、文獻的質量、樣本量和發表年限）在運動干預MCI老年人認知功能中起的作用，以追蹤最優防治方案。

1 研究方法

1.1 文獻檢索

選取PubMed、EBSCO host、Web of Science、Elevier、中國知網和萬方6個數據庫進行文獻檢索。檢索時間為2000年1月至2020年12月，最后一次檢索日期為2020年12月23日。檢索主題詞見表1，每組檢索主題詞內部用“OR”連接，各組主題詞之間用“AND”連接，運用布爾運算進行組合檢索。此外，輔以手工檢索的方式追溯納入文獻的參考文獻，以確保納入文獻的全面性。

表1 本研究納入文獻的檢索主題詞

1.2 納入與排除標準

文獻納入依據循證醫學PICOS的方式［10］，主要考慮參與者、干預措施、對照組、研究結果和研究設計5個因素。1）受試者：受試者年齡范圍或平均年齡≥60歲；經確診為MCI［11］，不合并其他類疾病；2）干預措施：實驗組為運動干預，且不合并其他干預方式（例如認知訓練等）；3）對照組：常規居家護理、健康教育或保持之前的生活方式；4）研究結果：采用MMSE測評認知功能，統計量包括：樣本量、均值和標準差；5）研究設計：隨機對照實驗，發表年限從2000年1月至2020年12月，實驗組與對照組基線值無顯著差異。

排除標準：1）不符合納入標準的文獻；2）綜述類文獻或學位論文；3）非英語或者漢語的文獻；4）結局指標數據不全，導致數據不能提取的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

先將收集的文獻，統一導入文獻管理軟件“Endnote X9”去重處理，之后由2位研究人員按照納入和排除標準采用獨立雙盲的方式對文獻進行篩選。對符合標準的文獻進行獨立提取，內容包括以下3個方面。1）一般資料：第一作者、發表年限；2）干預特征：樣本量、研究對象（年齡、性別）、干預內容、干預時間、干預頻率和干預周期；3）結局指標：采用MMSE測評MCI老年人認知功能。

對納入文獻進行方法學質量評價，運用Cochrane風險偏倚評估工具從6個領域（選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚）進行評價［12］。每個指標采用低偏倚風險、偏倚不確定性和高偏倚風險進行判定。根據判定結果，將納入的文獻質量分為3個等級［13］：1）滿足4個或以上條目低風險，評為A級；2）滿足2個或3個條目低風險，評為B級；3）滿足1個或沒有條目低風險，評為C級。

1.4 統計分析

采用“Stata12.0”軟件進行統計學處理，由于納入文獻的結局指標屬于連續性結局變量，且測試單位相同，因此本研究選用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD）作為效應尺度指標，并計算95%CI（置信區間）。異質性檢驗采用Q檢驗，其本質為χ2檢驗，p＜a（檢驗水準為a=0.1），說明研究間存在異質性；反之，則認為各研究間是同質的。再結合I2定量分析異質性的大小，分為低度（I2=25%）、中度（I2=50%）和高度（I2=75%）異質性。在Cochrane手冊中［12］，推薦I2不超過40%，異質性可以接受，選擇固定效應模型進行元分析；當各研究間存在明顯異質性時，應選擇隨機效應模型進行元分析。若存在異質性，則進行調節變量的亞組分析。

2 研究結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索中外數據庫，初步獲得文獻5 507篇。通過其他資源手工檢索得到3篇。剔除重復發表文獻2 823篇，在閱讀標題和摘要以及區分文獻類型基礎上剔除2 369篇，閱讀全文基礎上再排除20篇，最終納入文獻25篇（中文11篇、英文14篇），文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程示意圖

2.2 納入文獻基本特征

本研究共納入25篇文獻（見表2），從表2可知，中國的發文量最多［14-32］，占比72%，其次為日本［33-34］，占比8%，巴西［35］、希臘［36］、西班牙［37］、韓國［38］和美國［31］各占比4%。納入文獻均報告了實驗組和對照組的樣本量，但有4篇文獻未顯示具體的男女比例數［18，24，37-38］。共納入2 400例受試者，其中實驗組1 159例，對照組1 241例。所有受試者均為MCI老年人，且年齡范圍介于60～82歲之間。所有納入文獻認知功能檢測手段均為MMSE。

干預內容分為：有氧運動、身心運動、抗阻運動和多成分運動4個組別。干預時間分為35 min以下、35～50 min、50 min以上3個組別。干預頻率分為每周3次以下、每周3～4次、每周4次以上3個組別。干預周期分為2～4月、5～7月、8個月以上3個組別。樣本量分為30例以下、30～60例、60例以上3個組別。文獻發表年限分為2010—2014年、2015—2017年、2018—2020年3個組別。納入文獻詳細特征見表2。

表2 納入文獻基本特征

表2（續）

文獻質量評估方面：A級12篇、B級12篇、C級1篇。所有文獻均進行了隨機分配，但只有16%的文獻實施了分配方案隱藏。28%的文獻提及了對受試者、干預實施者或結果評價者設盲。92%的文獻未進行選擇性報告研究，保證了研究的可靠性。此外，未發現其他明顯偏倚來源。文獻質量評估結果詳細見表3。

表3 納入文獻方法學質量評價

2.3 元分析結果

2.3.1 整體效應檢驗

整體效應檢驗選取的結局指標是每篇研究中干預周期最長后的結果。共納入25篇文獻（28項研究），2 400例受試者（見表4）。異質性檢驗顯示：各研究之間存在異質性（χ2=117.81，I2=77.1%，p＜0.01），故采用隨機效應模型進行元分析。合并效應量WMD=1.63，95%CI為（1.23，2.02），且具有統計學意義（p＜0.01）。森林圖顯示：運動對MCI老年人認知功能影響WMD的95%CI橫線落在無效線右側（見圖2）。結果表明：運動干預MCI老年人認知功能有效。

圖2 運動對MCI老年人認知功能元分析森林圖

表4 運動對MCI老年人認知功能影響的整體效應檢驗

2.3.2 偏倚性檢驗

本研究納入的文獻數達到10個以上，故可以進行偏倚性檢驗。Egger檢驗（見表5）顯示：回歸分析的截距為-0.79，截距的95%CI為（-2.26，0.67），p＞0.05，結果表明不存在發表偏倚。

表5 Egger檢驗結果

2.3.3 調節效應檢驗

由于整體效應檢驗中各研究之間存在異質性，反映出存在潛在調節變量的可能。故本研究進行調節效應檢驗考察了7個調節變量在運動干預MCI老年人認知功能中所起的作用效果（見表6）。

表6 運動對MCI老年人認知功能影響的調節效應檢驗

1）干預內容。該組共納入28項研究，2 400例受試者。4個組別在效應量差異上接近中度異質性（I2=65.2%），表明干預內容對干預效果有一定調節作用。其中，抗阻運動WMD=2.06，95%CI為（1.38，2.74），p＜0.01。有氧運動WMD=2.05，95%CI為（1.15，2.95），p＜0.01。身心運動WMD=1.50，95%CI為（0.90，2.10），p＜0.01。多成分運動WMD=1.28，95%CI為（0.69，1.87），p＜0.05。可見，抗阻運動和有氧運動干預的效應量最顯著。

2）干預時間。該組共納入26項研究，2 260例受試者。3個組別在效應量差異上具有高度異質性（I2=95.1%），表明干預時間對干預效果有顯著調節作用。其中，35～50 min的效應量最顯著WMD=1.86，95%CI為（1.53，2.19），p＜0.01。其次是50 min以上WMD=1.49，95%CI為（1.24，1.73），p＜0.05。35 min以下效應量WMD=0.98，95%CI為（0.64，1.32），p＜0.05。

3）干預頻率。該組共納入25項研究，2 122例受試者。3個組別在效應量差異上具有高度異質性（I2=89.4%），表明干預頻率對干預效果有顯著調節作用。每周干預4次以上、每周干預3～4次、每周干預3次以下，效應量分別為2.14、1.84、0.68，且p值均＜0.05。每周4次以上干預效果的效應量最顯著。

4）干預周期。該組共納入34項研究，2 868例受試者。3個組別在效應量差異上具有高度異質性（I2=84.6%），表明干預周期對干預效果有顯著調節作用。干預5～7個月WMD=1.77，95%CI為（1.53，2.01），p＜0.01；干預8個月以上WMD=1.46，95%CI為（1.13，1.80），p＜0.01；干預2～4個月WMD=0.95，95%CI為（0.71，1.19），p＜0.05。效果量最為顯著的為干預5～7個月。

5）文獻質量。該組共納入28項研究，2 400例受試者。3個組別在效應量差異上存在中度異質性（I2=50.2%），表明文獻質量對干預效果有一定調節作用。其中，A級文獻效應量最顯著WMD=1.97，95%CI為（1.72，2.22）；其次是B級文獻WMD=1.17，95%CI為（0.94，1.39）；C級文獻WMD=0.86，95%CI為（-0.57，2.29）。A級和B級文獻效應量具有統計學意義（p＜0.05），C級文獻效應量無統計學意義（p＞0.05）。

6）樣本量。該組共納入34項研究，2 868例受試者。3個組別在效應量差異上接近中度異質性（I2=57.8%），表明樣本量對干預效果有一定調節作用。30例以下樣本量、30～60例樣本量、60例以上樣本量效應量分別是1.42、1.26、0.97，p值均＜0.05。可見，30例以下樣本效應量最顯著。

7）發表年限。該組共納入28項研究，2 400例受試者。3個組別在效應量差異上為同質性（I2=17.2%），表明發表年限對干預效果的調節作用不明顯。2010—2014年、2015—2017年、2018—2020年3個組別效應量相似，WMD介于1.59～1.68（p值均＜0.05）。

2.3.4 敏感性分析

為檢驗研究結果是否穩定、可靠，對其進行敏感性分析。逐一剔除單篇文獻后對剩余研究合并效應量，結果顯示：剔除某一篇文章對整體WMD的影響不大，結果仍在原WMD的95%CI內。進一步改變分析模型，結果顯示，將隨機效應模型改為固定效應模型重新進行元分析，各研究間仍為高度異質性，運動干預MCI老年人認知功能仍然有效，說明本研究元分析結果穩定且可靠（見表7）。

表7 改變分析模型后重新進行元分析結果

3 討論

3.1 運動對M CI老年人認知功能干預效果的整體效應分析

本研究從循證醫學角度探討了運動對MCI老年人認知功能的干預效果，結果表明，運動從整體上能有效延緩MCI老年人認知功能衰退，合并效應量WMD為1.63，這一發現符合以往的研究結論［39］。但有一項元分析與本研究結果不一致［40］，分析認為：一方面可能與對照組納入標準有關。本研究對照組為常規居家護理、健康教育或保持之前的生活方式，而該研究對照組還包括低強度的拉伸、柔韌等練習。已有研究表明，拉伸和協調等低強度練習同樣能促進老年人認知功能提高［41］。因此，推測對照組的設置可能會影響研究結果。另一方面可能與文獻發表偏倚有關。研究者認為，元分析中若存在發表偏倚，就可能導致實際的效應量降低，也可能增加無效應量及負效應量出現的風險［42］，即所謂假“陽性結果”或假“陰性結果”。該研究納入的5篇文獻未進行偏倚性檢驗，因此存在發表偏倚的潛在風險。而本研究采用了定量（Egger檢驗法）的偏倚性檢驗方法，一定程度上保證了研究結果的準確性。

對于運動延緩MCI老年人認知功能衰退的機制，一些學者認為可能與運動改善了老年人的心血管功能有關［43］。年齡的增長，使得老年人心血管功能逐步下降，進而導致靜息腦血流（cerebral blood flow，CBF）下降［44］。CBF的變化是認知衰退病理機制的早期生物學標記［45］，研究發現靜息狀態下進行記憶編碼任務時，健康老年人后扣帶回和海馬區的腦灌注量顯著高于MCI老年人［46］。此外，頸動脈彈性的改變和血管收縮舒張功能的失衡能加劇認知功能損傷的程度，這些改變將顯著影響機體對腦部組織供血供氧的能力，使得氧自由基大量堆積對腦組織造成損傷［47］。因此，運動能通過改善心血管功能，增加腦血流量和供氧能力，使腦組織細胞得到更多的營養，有利于維護大腦功能，從而延緩或逆轉神經退行性過程和疾病軌跡。影像學研究也表明，運動能提升單位時間內流經大腦的血液總量［48］。但另外一些學者提出，心血管功能的改善并不能完全解釋運動促進認知功能的全部機制。例如Stanley等［41］研究發現，拉伸和協調能力等練習對心血管功能的影響很小，然而同樣能夠促進認知功能的提高。通過腦成像技術探索運動促進認知功能的機制逐漸受到關注。Gordon等［49］發現老年人在顳葉、頂葉及前額葉的灰質密度，靠近外側、第三腦室旁的白質密度存在不同程度降低，進一步將上述老年人進行認知功能測查，發現整體成績較年輕人低，說明老年人認知衰退可能與大腦結構的改變密切相關。尤其是前額葉皮質和海馬區的灰質和白質萎縮，嚴重影響到老年人的認知功能［50］。因此，運動可能會對老年人相關腦區的結構產生影響，進而提高老年人的認知功能。腦激活模式的改變也是大腦發生重塑的重要指標之一。有氧運動能提高老年人左側枕葉、右側顳上回等腦區的激活水平［51］。有氧能力越強，大腦在完成特定工作任務過程中的激活程度越高［52］，而大腦皮質腦區的激活程度可能是有氧能力和認知功能之間重要的中介變量。

此外，部分學者還發現大腦海馬區神經營養因子在運動調節認知過程中同樣扮演著重要角色。Hyman等［53］發現腦源性營養因子（BDNF）大量存在于海馬區和大腦皮層等地方，負責高級認知功能，在運動提高認知能力的過程中起到促進作用。BDNF的表達可以顯著促進神經細胞的存活、分化、轉移和成熟，并能調控神經加工過程。Mueller等［54］發現當大鼠被敲除BDNF后，顆粒下層的神經細胞明顯減少，增殖中的神經細胞出現死亡的狀態，認知能力明顯衰退。因此，運動可能是通過促進BDNF的合成與釋放，影響神經膠質細胞的激活程度促進神經元的功能，進而提高認知功能。Erickson等［55］發現，有氧運動后實驗組受試者BDNF提高11%、海馬容積提高2%。抗阻運動也可以通過選擇性激活磷脂酰肌醇13激酶/細胞分裂素活化蛋白激酶（P13/MAPK）等信號通路，增加BDNF的合成。

3.2 運動對M CI老年人認知功能干預效果的調節效應分析

運動干預MCI老年人認知功能的整體異質性I2=77.1%，說明由效應量的真實差異造成的變異占總變異的77.1%，可認為各單項研究效應量離散程度較大，應該引入調節變量對異質性進行深入研究。當兩個變量（變量X和變量Y）之間受到另一個變量M的影響時，M變量就是調節變量［56］。

1）干預內容方面。檢驗發現，身心運動、有氧運動、抗阻運動和多成分運動效應量均顯著，說明干預均有效。同時發現，有氧運動和抗阻運動產生了更大的效應量，干預效果更佳。分析認為，有氧運動能提高MCI老年人的心血管功能，增加腦組織灌注量和BDNF，誘發海馬體神經通路重塑，這些在改善MCI老年人認知功能中具有重要作用［57］。而抗阻運動通過外周血管擠壓增加肌肉泵的作用，同樣可以提高每搏心輸出量，從而增加腦灌注和BDNF［58］。這一研究結果與Lee等［59］研究結論基本一致，進一步確認了有氧運動和抗阻運動在改善MCI老年人認知功能方面的顯著效果。值得注意的是，有研究認為，有氧運動聯合抗阻運動，可能比單一的有氧運動或抗阻運動對MCI老年人認知功能的干預效果更佳［35］。但由于相關的臨床研究并不多，未來仍需要進一步對此進行評估。

2）干預周期、頻率和時間方面。從干預周期看，5～7個月產生了最大效應量。分析得知：運動周期過短，可能會由于老年人神經退行性改變等原因，達不到理想的干預效果［60］。長期運動在一定程度上雖能預測腦可塑性變化，但其變化并不一定能轉化為認知效益［61］。換句話說，長期運動干預并不意味著老年人認知功能可以得到持續改善［62］。從干預頻率看，每周4次以上效應量最顯著，干預效果最佳。李仁檜等［63］發現，每周運動3～5次的老年人整體認知功能測評分數明顯高于每周運動1次的老年人。Larson等［64］追蹤了1 740名老年人，發現每周運動4次以上的老年人認知障礙患病率明顯低于每周少于3次運動的老年人。這些說明運動的頻率越高，所獲得的認知效益可能越好。其原因可能與高頻運動減少了老年人整體的久坐時間以及持續誘導神經生物因子，從而改善了神經認知健康有關。不過運動誘發的神經生物學機制和劑量參數之間的關系，尚需在未來研究中加以闡明。從干預時間看，35～50 min效應量最顯著。這與美國運動醫學學會（American College of Sport Medicine）推薦的單次鍛煉時間基本一致［65］。單次運動時間過長可能會產生疲勞，影響老年人運動的效益和參加運動的積極性，而運動時間過短，又可能會缺乏足夠的運動刺激達不到理想的干預效果，因此選擇35～50 min是較為合適的。

需要指出的是，本研究納入文獻中，有48%文獻提及了干預強度［14，15-17，22，25-26，32,34-35，37-38］。但一方面部分文獻強度設置不明確，例如：“根據受試者情況確定強度”“采用不同顏色彈力帶代表不同強度”等；另一方面，強度的設置缺乏統一標準，例如：“最大心率百分比”“儲備心率百分比”“1RM百分比”（1RM，代表一個人一次可以舉起的最大質量），這些因素導致納入文獻的干預強度數據無法有效提取。盡管如此，根據運動-認知交互理論［66］，運動作為應激源，運動強度與認知功能之間的相互作用是一個倒U型關系，即中等負荷水平對認知功能的改善效果最明顯，因此可將此強度作為臨床干預依據。

3）文獻質量、樣本量和發表年限方面。從文獻質量看，雖然納入的25篇文獻均進行了隨機分配，但只有4篇文獻實施了分配方案隱藏，因此在療效觀察和結果處理過程中仍然可能存在偏倚風險。為提高研究的質量，建議今后在干預研究中依據CONSORT聲明（Consolidated Standards of Reporting Trials）進行標準化的臨床實驗設計，以降低實驗可能發生的偏倚程度，并結合TIDieR表（Template for Intervention Description and Replication）進一步提高干預措施的可重復性［67］。從樣本量看，30例以下樣本效應量最顯著，這與康玉杰等［68］元分析中發現的較少受試者實驗中易出現好的結果相吻合。但若樣本量過小，無論治療效果是否存有效，均不能排除因隨機誤差因素造成的潛在性錯誤。反之，樣本量過大，也會造成資源浪費，甚至觸及醫學倫理問題。因此，最優樣本量的選擇既要考慮療效具有臨床意義和統計學顯著性差異，又要注意經費預算等方面因素。發表年限對運動和MCI老年人認知功能之間關系無明顯影響，這可能與近二十年隨機對照實驗方法學質量相對比較穩定有關［69］。

本研究嚴格按照PRISMA聲明清單進行，但仍存在一定的不足與局限。1）本研究文獻的檢索范圍沒有包括未發表的文獻，還有部分文獻由于結局指標數據不全未能納入，一定程度上可能會影響資料的全面性。2）本研究雖為兩名研究人員采用獨立雙盲方式對納入文獻進行質量評價，但僅采用“Cochrane風險偏倚工具”進行評判，因主觀判斷誤差的存在，可能會造成一定的評判偏差。因此，將來應考慮加入其他判定手段，最大程度降低主觀評判誤差。

4 結論

1）運動干預能有效延緩MCI老年人認知功能衰退，干預效果受到多種變量的調節作用。

2）有氧運動或抗阻運動，單次鍛煉35～50 min，每周鍛煉4次以上，持續鍛煉5～7個月的干預效果最佳。

3）文獻質量和樣本量會影響實驗干預效果，建議后續研究重視樣本量的科學估算，并嚴格遵循實驗規范提高研究質量。